Sublinguale L-GSH-suppletie bij mannelijke proefpersonen met rookgewoonten en / of hypertensie

De strategieën om hart- en vaatziekten te voorkomen spelen een prominente rol in de richtlijnen van verschillende wetenschappelijke verenigingen. Risicofactoren leiden tot verschillende biologische reacties in de cel in termen van pathofysiologie, en dus tot reactie op de verandering van de homeostase. Het is bekend dat zowel rookgewoonte als hypertensie endotheliale functies veranderen door directe oxidatieve schade aan endotheelcellen, verminderde beschikbaarheid van stikstofmonoxide en de mobilisatie van endotheliale voorlopercellen uit het beenmerg beïnvloeden.

Verschillende onderzoeken hebben deze reactie geïdentificeerd in de activering van mechanismen die de vorming van oxiderende soorten voorkomen en gevaarlijke producten ontgiften. De antioxidantsystemen zijn dus de belangrijkste endogene afweer tegen vrije radicalen en glutathion lijkt een belangrijke rol te spelen in dit mechanisme. Gereduceerd glutathion (GSH), gevormd door cysteïne, glycine en glutamaat, speelt een rol in de ontgiftingsprocessen van endogene producten, zoals peroxiden, die de laatste weg zijn van vele reacties veroorzaakt door cardiovasculaire risicofactoren. Het werkt ook op de exogene verbindingen, zoals verontreinigende stoffen, zware metalen en sommige medicijnen.

Veranderingen in GSH-homeostase zijn betrokken bij de etiologie en progressie van verschillende ziekten. Een verminderde biologische beschikbaarheid van GSH is in verband gebracht met neurodegeneratieve ziekten zoals Parkinson en Alzheimer of met een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen.

De onbalans in de GSH-homeostase en de redoxtoestand van aminothiolen is ook betrokken bij mechanismen die zowel chronische obstructieve long- en longziekten als cystische fibrose veroorzaken. Lage niveaus van GSH zijn gevonden bij personen met hiv en worden in verband gebracht met een verminderde overleving van de patiënt.

Op basis van eerdere gegevens is het denkbaar dat suppletie van GSH, waarvan de concentraties alleen maar afnemen met de leeftijd, de endogene antioxidantafweer kan verbeteren en kan bijdragen aan de vermindering van weefselbeschadiging door oxidanten, een typisch kenmerk van veel acute en chronische ziekten.

Verschillende auteurs bestudeerden het effect van orale GSH-toediening bij acute en middellangetermijnbehandeling bij gezonde vrijwilligers of bij patiënten met verschillende ziekten. Helaas vonden ze geen gunstig effect in termen van oxidatieve stressvermindering en/of verbetering van de ziekte. GSH werd ook intraveneus, intramusculair of intrabronchiaal toegediend zonder positieve resultaten.

De werkzaamheid van GSH-behandeling lijkt nauw verband te houden met de mate van absorptie en met de toename van de concentraties ervan in plasma en cellen. Voorlopige gegevens verkregen bij het Institute of Clinical Physiology Institute of Milan in een kleine steekproef van gezonde vrijwilligers hebben aangetoond dat sublinguale toediening (100 mg) van een nieuw preparaat van L-glutathion (OXITION, PH&T S.r.l.) kan toenemen gedurende 4 uur, GSH-concentraties in plasma en erytrocyten met een gemiddelde van 70% in vergelijking met de endogene fysiologische niveaus. Deze toename is niet waarneembaar na orale inname van hetzelfde molecuul vanwege de gastro-intestinale barrière. Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of sublinguale toediening op middellange termijn van gereduceerd L-GSH gedurende 4 weken aan mannelijke proefpersonen met een risicofactor rookgewoonte en/of arteriële hypertensie resulteert in een verbeterde endotheliale functie, zoals beoordeeld door arteriële FMD, in vergelijking met naar placebo. Een gunstige respons op de onderzoeksverbinding zal resulteren in een groter endotheelafhankelijk vaatverwijdend vermogen, zoals beoordeeld aan de hand van de verhouding tussen piekstroom na reactieve hyperemie en basale stroom. Secundair onderzoeksdoel is het bepalen van verschillen tussen L-GSH-suppletie en placebo in termen van markers voor oxidatieve stress.

Zestien mannelijke gezonde proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar sequentiële toewijzing aan verlaagd L-GSH of placebo, volgens de volgende inclusiecriteria: leeftijd van 40 tot 60 jaar, zonder enige tekenen of symptomen van cardio-cerebrovasculaire gebeurtenis bij inschrijving, met roken gewoonte (>10 sigaretten/dood) en/of arteriële hypertensie (PAS≥140 mmHg en/of PAD≥90 mmHg of bij antihypertensieve behandeling). Instemmende proefpersonen zullen worden ingeschreven en achtereenvolgens worden toegewezen aan de studiebehandeling volgens een dubbelblind, gekruist, gerandomiseerd en gecontroleerd experimenteel ontwerp (L-GSH versus placebo) met een wash-outperiode van 3 weken tussen de twee behandelingen. Elke interventie duurt 4 weken. Baseline-evaluatie omvat interview voor geschiedenis en voedingskarakterisering, bloeddruk- en hartslagbeoordeling, bloedafname voor routinematige hematologische analyse [serum nuchtere glucose (GLU), totaal cholesterol (TC), LDL-cholesterol (LDL-C), HDL-cholesterol (HDL- C), triglyceriden (TG), creatinine (CREA), ureum, gamma-glutamyl-transpeptidase (GGT), aspartaat-aminotransferase (AST) alanine-aminotransferase (ALT)], en specifieke biochemische bepaling van endogene redoxstatus (totaal en verlaagde plasma aminothiolen, totaal en verlaagd bloed glutathion door HPLC) en oxidatieve stress mediatoren [plasma nitrotyrosine (NT), plasma malondialdehyde (MDA) en plasma 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) door ELISA Kits]. FMD wordt gemeten met een niet-invasieve plethysmografische methode (Endo-PAT2000) op basis van de registratie van het pulserende bloedvolume in de vingertoppen van beide handen.

Na de baseline-evaluatie worden patiënten via een computergebaseerde procedure gerandomiseerd naar actieve behandeling of placebo in een verhouding van 1:1. Het studiegeneesmiddel wordt verstrekt. Bij de follow-up na 4 weken worden de vitale functies beoordeeld, bloed afgenomen voor routinematige en specifieke biochemische bepaling en wordt er opnieuw een MKZ-test uitgevoerd.