Integrazione sublinguale di L-GSH in soggetti di sesso maschile con abitudine al fumo e/o ipertensione

Le strategie di prevenzione delle malattie cardiovascolari rivestono un ruolo di primo piano nelle linee guida di diverse società scientifiche. I fattori di rischio portano a diverse reazioni biologiche all'interno della cellula in termini di fisiopatologia, e quindi di risposta all'alterazione dell'omeostasi. È noto che sia l'abitudine al fumo che l'ipertensione alterano le funzioni endoteliali attraverso il danno ossidativo diretto alle cellule endoteliali, la diminuzione della disponibilità di ossido nitrico e influenzano la mobilizzazione delle cellule progenitrici endoteliali dal midollo osseo.

Diversi studi hanno individuato questa risposta nell'attivazione di meccanismi che impediscono la formazione di specie ossidanti, disintossicando eventuali prodotti pericolosi. I sistemi antiossidanti sono, quindi, la principale difesa endogena contro i radicali liberi, e il glutatione sembra svolgere un ruolo importante in questo meccanismo. Il glutatione ridotto (GSH), formato da cisteina, glicina e glutammato, entra nei processi di detossificazione di prodotti endogeni, come i perossidi che sono la via finale di molte reazioni causate da fattori di rischio cardiovascolare. Agisce anche sui composti esogeni, come inquinanti, metalli pesanti e alcuni farmaci.

I cambiamenti nell'omeostasi del GSH sono stati implicati nell'eziologia e nella progressione di diverse malattie. Una ridotta biodisponibilità del GSH è stata associata a malattie neurodegenerative come il Parkinson e l'Alzheimer o con un aumentato rischio di eventi cardiovascolari.

Lo squilibrio nell'omeostasi del GSH e nello stato redox degli aminotioli è anche coinvolto nei meccanismi che causano malattie polmonari e polmonari croniche ostruttive e fibrosi cistica. Bassi livelli di GSH sono stati riscontrati in individui con HIV e sono associati a una ridotta sopravvivenza dei pazienti.

Sulla base di dati precedenti, è ipotizzabile che l'integrazione di GSH, le cui concentrazioni diminuiscono solo con l'età, possa migliorare la difesa antiossidante endogena e possa contribuire alla diminuzione del danno tissutale da ossidanti, caratteristica tipica di molte malattie acute e croniche.

Diversi autori hanno studiato l'effetto della somministrazione orale di GSH nel trattamento acuto ea medio-lungo termine in volontari sani o in pazienti affetti da diverse patologie. Sfortunatamente, non hanno riscontrato alcun effetto benefico in termini di riduzione dello stress ossidativo e/o miglioramento della malattia. GSH è stato anche somministrato per via endovenosa, intramuscolare o intrabronchiale senza risultati positivi.

L'efficacia del trattamento con GSH sembra essere strettamente correlata al grado del suo assorbimento e all'aumento delle sue concentrazioni nel plasma e nelle cellule. Dati preliminari ottenuti presso l'Istituto di Fisiologia Clinica di Milano in un piccolo campione di volontari sani hanno dimostrato che la somministrazione sublinguale (100 mg) di un nuovo preparato di L-glutatione (OXITION, PH&T S.r.l.) è in grado di aumentare nell'arco di 4 h, concentrazioni plasmatiche ed eritrocitarie di GSH con una media del 70% rispetto ai livelli fisiologici endogeni. Questo aumento non è rilevabile dopo l'assunzione orale della stessa molecola a causa della barriera gastrointestinale. L'obiettivo primario di questo studio è determinare se la somministrazione sublinguale a medio termine di L-GSH ridotto per 4 settimane a soggetti di sesso maschile con fattore di rischio abitudine al fumo e/o ipertensione arteriosa si traduca in un miglioramento della funzione endoteliale, come valutato dall'afta epizootica arteriosa, rispetto al placebo. Una risposta favorevole al composto in studio si tradurrà in una maggiore capacità vasodilatatoria endotelio-dipendente valutata dal rapporto tra flusso di picco dopo iperemia reattiva e flusso basale. L'obiettivo secondario dello studio è determinare le differenze tra l'integrazione di L-GSH e il placebo in termini di marcatori di stress ossidativo.

Sedici soggetti sani di sesso maschile saranno randomizzati all'assegnazione sequenziale a L-GSH ridotto o placebo, secondo i seguenti criteri di inclusione: età compresa tra 40 e 60 anni, senza alcun segno o sintomo di evento cardio-cerebro-vascolare all'arruolamento, con fumo abitudine (>10 sigarette/die) e/o ipertensione arteriosa (PAS≥140 mmHg e/o PAD≥90 mmHg o in trattamento antipertensivo). I soggetti consenzienti verranno arruolati e assegnati in sequenza al trattamento in studio seguendo un disegno sperimentale in doppio cieco, incrociato, randomizzato e controllato (L-GSH rispetto a placebo) con un periodo di interruzione di 3 settimane tra i due trattamenti. Ogni intervento durerà 4 settimane. La valutazione basale include colloquio per anamnesi e caratterizzazione nutrizionale, valutazione della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca, prelievo di sangue per l'analisi ematologica di routine [glicemia a digiuno (GLU), colesterolo totale (TC), colesterolo LDL (LDL-C), colesterolo HDL (HDL- C), trigliceridi (TG), creatinina (CREA), urea, gamma-glutamil-transpeptidasi (GGT), aspartato-aminotransferasi (AST) alanina-aminotransferasi (ALT)] e determinazione biochimica specifica dello stato redox endogeno (totale e aminotioli plasmatici ridotti, glutatione ematico totale e ridotto mediante HPLC) e mediatori dello stress ossidativo [nitrotirosina plasmatica (NT), malondialdeide plasmatica (MDA) e 8-idrossi-2'-deossiguanosina plasmatica (8-OHdG) mediante kit ELISA]. L'afta epizootica sarà misurata con un metodo pletismografico non invasivo (Endo-PAT2000) basato sulla registrazione del volume sanguigno pulsatile nella punta delle dita di entrambe le mani.

Dopo la valutazione al basale, i pazienti saranno randomizzati attraverso una procedura computerizzata al trattamento attivo o al placebo in un rapporto 1:1. Il farmaco in studio sarà dispensato. Al follow-up di 4 settimane, verranno nuovamente eseguiti la valutazione dei segni vitali, il prelievo di sangue per la determinazione biochimica di routine e specifica e il test dell'afta epizootica.