肝臓の脂肪含有量と脂肪組織の炎症に対する過食とそれに続く減量の影響

Ａ．背景 非アルコール性の原因による肝臓における脂肪の蓄積（ＮＡＦＬＤ）は、グルコースおよびＶＬＤＬの産生を阻害するインスリンの能力を損なう、肝臓のインスリン抵抗性と関連している。 これにより、血清グルコース、インスリン、およびトリグリセリドの濃度が上昇し、高インスリン血症になります。 最近の疫学研究では、メタボリック シンドロームとそれに伴う心血管疾患および 2 型糖尿病のリスク増加の主な原因は、単糖の過剰摂取であることが示されています。 研究者らは最近、単糖類の過食 (1 日あたり 1000 カロリー余分に摂取する「CANDY」ダイエット) が 3 週間以内に肝臓の脂肪含有量を 30% 増加させ (4)、高トリグリセリド血症や低 HDL コレステロールなどのメタボリック シンドロームの特徴を再現することを示しました。集中。

肝細胞内トリグリセリド中の脂肪酸は、末梢脂肪分解、デノボ脂質生成、肝臓によるキロミクロンレムナントの取り込み、およびトリグリセリドに富むリポタンパク質の血管内加水分解中に放出される脂肪酸の肝臓での取り込み（スピルオーバー経路）に由来する可能性があります。 Elisabeth Parks のグループによる安定同位体法を使用した古典的な研究では、NAFLD の被験者では、過剰な肝細胞内トリグリセリドが末梢脂肪分解と de novo lipogenesis に由来することが示されました。

高脂肪食と比較して、高炭水化物の摂取がヒトのデノボ脂質生成を刺激することは十分に確立されています。 等カロリーの高脂肪食と高炭水化物食を比較したメタ分析では、高脂肪食ではなく高炭水化物食が血清トリグリセリドを増加させ、HDL コレステロールを低下させることが示されています。 高トリグリセリド血症は肝臓からの VLDL の過剰産生に起因するため、これらのデータは、食事の組成が肝臓の脂質代謝に影響を与えることを示唆しています。 これが、脂肪を過剰摂取すると脂肪組織に優先的に脂肪が沈着するのに対し、高炭水化物食は肝臓脂肪の相対的な増加を誘発するためかどうかは不明です. 炭水化物と比較して脂肪の慢性的な過剰摂取が肝臓脂肪または肝内脂肪酸の供給源に及ぼす影響を比較した以前の研究はありません.

rs738409 (アディポヌトリン) 遺伝子での PNPLA3 の一般的な多型は、肝臓脂肪含有量の著しい増加と関連しています。 この発見は、世界中の少なくとも 20 の研究で再現されています。 研究者らは、PNPLA3 が炭水化物応答要素結合タンパク質 1 によって調節されることを示しました。肝臓でヒト I148M PNPLA3 バリアントを過剰発現するマウスは、高スクロース食で肝臓トリグリセリドとコレステリルエステルの増加を示しますが、高脂肪食では増加しません。 これらのデータは、高脂肪食と比較して高炭水化物を過剰摂取すると、I148M 対立遺伝子を保有する対象では、非保有者よりも肝臓脂肪が増加する可能性があることを示唆しています。

B. 仮説 研究者らは、等カロリーの高炭水化物食と比較して、高脂肪の過剰摂取が肝細胞内トリグリセリドの供給源に影響を与えるという仮説を立てています。 高脂肪食中は、肝臓脂肪の同様の増加に直面した高炭水化物食中よりも、相対的に多くの肝細胞内トリグリセリドが末梢脂肪分解に由来し、DNLに由来する. 2 つの異なる過食食を比較した過去の過食データがないことを考えると、同じカロリー摂取量の増加に直面しても、高脂肪食の方が高炭水化物食よりも肝臓脂肪の増加が少ない可能性もあります。脂肪は肝臓よりも脂肪組織に運ばれます。 研究者らはまた、高脂肪食よりも高炭水化物の間、PNPLA3のI148Mバリアントの非キャリアよりもキャリアの方が肝臓脂肪が増加する可能性があるという仮説を立てています.

C. 具体的な目的 研究者は、最小化法 (ベースライン年齢、BMI、性別、肝臓脂肪、PNPLA3 遺伝子型を考慮する) を使用して無作為化したいと考えています。高炭水化物または高脂肪食（1日あたり1000カロリーの余分なカロリー）を3週間過食するために、MRSに基づく肝臓脂肪含有量の事前知識。 過食の前後に、1H-MRS による肝臓脂肪含有量と、二重標識水 (DDW) および [1,1,2,3,3-2H5] グリセロールを使用した脂肪組織の脂肪分解速度を以下で詳細に説明するように測定します。 . 研究者はまた、実験食の前と最中に、グルコース、インスリン、脂肪酸、およびトリアシルグリセリドのプロファイルを特徴付けたいと考えています。 脂肪組織の生検は、脂肪生成または脂肪分解に関与する遺伝子の発現、または脂肪組織の炎症に関与する遺伝子の発現が過食に応答して変化するかどうかを判断するため、および LPL 活性を測定するために行われます。 私たちの最近の研究で説明されているように、過食後、両方のグループは正常な体重を回復するために減量を受けます. 代謝試験は、減量後に繰り返されます。