Auswirkungen von Überfütterung, gefolgt von Gewichtsverlust, auf den Leberfettgehalt und die Entzündung des Fettgewebes

A. HINTERGRUND Die Ansammlung von Fett in der Leber aufgrund nicht-alkoholischer Ursachen (NAFLD) ist mit hepatischer Insulinresistenz verbunden, die die Fähigkeit von Insulin beeinträchtigt, die Produktion von Glucose und VLDL zu hemmen. Dies führt zu einem Anstieg der Serumglukose-, Insulin- und Triglyzeridkonzentrationen sowie zu einer Hyperinsulinämie. Neuere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass ein Hauptgrund für das metabolische Syndrom sowie das damit einhergehende erhöhte Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes der übermäßige Konsum von einfachen Zuckern ist. Die Forscher haben kürzlich gezeigt, dass ein übermäßiger Verzehr von einfachen Zuckern (1000 zusätzliche Kalorien/Tag, "CANDY"-Diät) den Leberfettgehalt innerhalb von 3 Wochen um 30 % erhöht (4) und Merkmale des metabolischen Syndroms wie Hypertriglyceridämie und einen niedrigen HDL-Cholesterinspiegel rekapituliert Konzentration.

Die Fettsäuren in intrahepatozellulären Triglyceriden können aus der peripheren Lipolyse, der de novo Lipogenese, der Aufnahme von Chylomikronenresten durch die Leber und der hepatischen Aufnahme von Fettsäuren stammen, die während der intravaskulären Hydrolyse von triglyceridreichen Lipoproteinen freigesetzt werden (der Spillover-Weg). Eine klassische Studie mit stabiler Isotopenmethode durch die Gruppe von Elisabeth Parks zeigte, dass bei Patienten mit NAFLD die überschüssigen intrahepatozellulären Triglyceride aus der peripheren Lipolyse und der De-novo-Lipogenese stammen.

Es ist allgemein bekannt, dass die Aufnahme eines hohen Kohlenhydratgehalts im Vergleich zu einer fettreichen Ernährung die De-novo-Lipogenese beim Menschen stimuliert. Metaanalysen, die isokalorische fettreiche und kohlenhydratreiche Diäten verglichen, haben gezeigt, dass kohlenhydratreiche, aber nicht fettreiche Diäten die Serumtriglyceride erhöhen und das HDL-Cholesterin senken. Da Hypertriglyceridämie aus einer Überproduktion von VLDL aus der Leber resultiert, deuten diese Daten darauf hin, dass die Zusammensetzung der Nahrung den hepatischen Lipidstoffwechsel beeinflusst. Ob dies daran liegt, dass eine Überfütterung von Fett zu einer bevorzugten Ablagerung von Fett im Fettgewebe führt, während eine kohlenhydratreiche Ernährung einen relativ größeren Anstieg des Leberfetts induziert, ist unbekannt. Es gibt keine früheren Studien, die die Auswirkungen einer chronischen Fettüberfütterung im Vergleich zu Kohlenhydraten auf das Leberfett oder die Quellen intrahepatischer Fettsäuren vergleichen.

Ein häufiger Polymorphismus in PNPLA3 beim rs738409 (Adiponutrin)-Gen ist mit einem deutlich erhöhten Leberfettgehalt verbunden. Dieser Befund wurde in mindestens 20 Studien auf der ganzen Welt repliziert. Die Forscher haben gezeigt, dass PNPLA3 durch das Kohlenhydrat-Response-Element-Bindungsprotein 1 reguliert wird. Mäuse, die die humane I148M-PNPLA3-Variante in der Leber überexprimieren, zeigen einen Anstieg der Lebertriglyceride und Cholesterylester bei einer Ernährung mit hohem Saccharose-, aber nicht mit hohem Fettgehalt. Diese Daten legen nahe, dass eine Überfütterung mit einem hohen Kohlenhydratgehalt im Vergleich zu einer fettreichen Ernährung das Leberfett bei Personen, die das I148M-Allel tragen, stärker erhöhen kann als bei Nicht-Trägern.

B. HYPOTHESE Die Forscher stellen die Hypothese auf, dass eine Überfütterung mit hohem Fettgehalt im Vergleich zu einer isokalorischen Ernährung mit hohem Kohlenhydratgehalt die Quelle der intrahepatozellulären Triglyceride beeinflusst. Während einer fettreichen Diät stammen relativ mehr intrahepatozelluläre Triglyceride aus peripherer Lipolyse und weniger aus DNL als während einer kohlenhydratreichen Diät angesichts eines ähnlichen Anstiegs des Leberfetts. Angesichts des Fehlens früherer Daten zur Überfütterung, bei denen zwei verschiedene Überfütterungsdiäten verglichen wurden, ist es auch möglich, dass die fettreiche Diät eine geringere Zunahme des Leberfetts induziert als eine kohlenhydratreiche Diät, selbst angesichts einer identischen Zunahme der Kalorienaufnahme, da ein größerer Anteil der Nahrung aufgenommen wird Fett wird zum Fettgewebe geleitet als die Leber. Die Forscher vermuten auch, dass das Leberfett bei Trägern der I148M-Variante in PNPLA3 während einer kohlenhydratreichen statt einer fettreichen Ernährung stärker zunehmen kann als bei Nichtträgern.

C. SPEZIFISCHE ZIELE Die Prüfärzte möchten unter Verwendung der Methode der Minimierung (unter Berücksichtigung von Alter, BMI, Geschlecht, Leberfett, PNPLA3-Genotyp zu Studienbeginn) 40 nicht-diabetische Probanden mit NAFLD, wie durch den in unserem Labor entwickelten nicht-invasiven Score bestimmt, oder randomisieren Vorkenntnisse des Leberfettgehalts basierend auf MRS, um 3 Wochen lang entweder eine kohlenhydratreiche oder eine fettreiche Ernährung (1000 zusätzliche Kalorien pro Tag) zu übertreiben. Vor und nach den Überfütterungsdiäten wird der Leberfettgehalt durch 1H-MRS und die Rate der Fettgewebe-Lipolyse unter Verwendung von doppelt markiertem Wasser (DDW) und [1,1,2,3,3-2H5]-Glycerin gemessen, wie unten im Detail beschrieben . Die Forscher möchten auch Glukose-, Insulin-, Fettsäure- und Triacylglyceridprofile vor und während der experimentellen Diät charakterisieren. Eine Fettgewebebiopsie wird durchgeführt, um festzustellen, ob sich die Expression von Genen, die an der Lipogenese oder Lipolyse beteiligt sind, oder von Genen, die an einer Fettgewebeentzündung beteiligt sind, als Reaktion auf Überfütterung ändert, und um die LPL-Aktivität zu messen. Nach der Überfütterung werden beide Gruppen einer Gewichtsabnahme unterzogen, um das Normalgewicht wiederherzustellen, wie in unserer jüngsten Studie beschrieben. Die Stoffwechselstudie wird nach Gewichtsverlust wiederholt.