Wpływ przekarmienia, po którym następuje utrata masy ciała, na zawartość tłuszczu w wątrobie i zapalenie tkanki tłuszczowej

A. TŁO Nagromadzenie tłuszczu w wątrobie z przyczyn niealkoholowych (NAFLD) jest związane z insulinoopornością wątroby, która upośledza zdolność insuliny do hamowania produkcji glukozy i VLDL. Prowadzi to do wzrostu stężenia glukozy, insuliny i triglicerydów w surowicy oraz hiperinsulinemii. Ostatnie badania epidemiologiczne wykazały, że główną przyczyną zespołu metabolicznego i towarzyszącego mu zwiększonego ryzyka chorób układu krążenia i cukrzycy typu 2 jest nadmierne spożycie cukrów prostych. Badacze niedawno wykazali, że przejadanie się cukrami prostymi (1000 dodatkowych kalorii dziennie, dieta „CUKIERKI”) zwiększa zawartość tłuszczu w wątrobie o 30% w ciągu 3 tygodni (4) i podsumowuje cechy zespołu metabolicznego, takie jak hipertrójglicerydemia i niski poziom cholesterolu HDL stężenie.

Kwasy tłuszczowe w trójglicerydach wewnątrzwątrobowokomórkowych mogą pochodzić z lipolizy obwodowej, lipogenezy de novo, wychwytu pozostałości chylomikronów przez wątrobę oraz z wychwytu kwasów tłuszczowych przez wątrobę uwalnianych podczas wewnątrznaczyniowej hydrolizy lipoprotein bogatych w triglicerydy (ścieżka rozlania). Klasyczne badanie z wykorzystaniem metodologii stabilnych izotopów przeprowadzone przez grupę Elisabeth Parks wykazało, że u osób z NAFLD nadmiar trójglicerydów wewnątrzkomórkowych pochodzi z lipolizy obwodowej i lipogenezy de novo.

Powszechnie wiadomo, że spożywanie dużej ilości węglowodanów w porównaniu z dietą wysokotłuszczową stymuluje lipogenezę de novo u ludzi. Metaanalizy porównujące izokaloryczne diety wysokotłuszczowe i wysokowęglowodanowe wykazały, że diety wysokowęglowodanowe, ale nie wysokotłuszczowe, zwiększają poziom trójglicerydów w surowicy i obniżają poziom cholesterolu HDL. Ponieważ hipertriglicerydemia wynika z nadprodukcji VLDL w wątrobie, dane te sugerują, że skład diety wpływa na metabolizm lipidów w wątrobie. Nie wiadomo, czy dzieje się tak dlatego, że przekarmianie tłuszczem prowadzi do preferencyjnego odkładania się tłuszczu w tkance tłuszczowej, podczas gdy diety bogate w węglowodany powodują względnie większy wzrost tłuszczu w wątrobie. Nie ma dotychczasowych badań porównujących wpływ przewlekłego przekarmiania tłuszczem w porównaniu z węglowodanami na tkankę tłuszczową wątroby lub źródła wewnątrzwątrobowych kwasów tłuszczowych.

Powszechny polimorfizm w genie PNPLA3 w genie rs738409 (adiponutryna) jest związany ze znacznym wzrostem zawartości tłuszczu w wątrobie. To odkrycie zostało powtórzone w co najmniej 20 badaniach na całym świecie. Badacze wykazali, że PNPLA3 jest regulowany przez białko wiążące element odpowiedzi na węglowodany 1. Myszy z nadekspresją ludzkiego wariantu I148M PNPLA3 w wątrobie wykazują wzrost triglicerydów i estrów cholesterolu w wątrobie na diecie bogatej w sacharozę, ale nie bogatej w tłuszcze. Dane te sugerują, że przekarmianie dietą bogatą w węglowodany w porównaniu z dietą wysokotłuszczową może bardziej zwiększać zawartość tłuszczu w wątrobie u osobników będących nosicielami allelu I148M niż u osób niebędących nosicielami.

B. HIPOTEZA Badacze wysuwają hipotezę, że przekarmianie dietą wysokotłuszczową w porównaniu z dietą izokaloryczną wysokowęglowodanową wpływa na źródło trójglicerydów wewnątrzwątrobowokomórkowych. Podczas diety wysokotłuszczowej relatywnie więcej trójglicerydów wewnątrzkomórkowych pochodzi z lipolizy obwodowej, a mniej z DNL niż podczas diety wysokowęglowodanowej, przy podobnym wzroście tłuszczu w wątrobie. Jest również możliwe, biorąc pod uwagę brak wcześniejszych danych dotyczących przekarmiania, porównujących 2 różne diety przekarmiające, że dieta wysokotłuszczowa powoduje mniejszy przyrost tłuszczu w wątrobie niż dieta wysokowęglowodanowa, nawet w obliczu identycznego wzrostu spożycia kalorii, ponieważ większa część spożytej tłuszcz jest kierowany do tkanki tłuszczowej niż do wątroby. Badacze wysuwają również hipotezę, że tłuszcz w wątrobie może wzrosnąć bardziej u nosicieli niż u osób niebędących nosicielami wariantu I148M w PNPLA3 podczas diety wysokowęglowodanowej niż wysokotłuszczowej.

C. SZCZEGÓLNE CELE Badacze chcą zrandomizować, stosując metodę minimalizacji (biorąc pod uwagę wiek wyjściowy, BMI, płeć, tłuszcz w wątrobie, genotyp PNPLA3) 40 osób bez cukrzycy z NAFLD, jak określono na podstawie nieinwazyjnej punktacji opracowanej w naszym laboratorium lub wcześniejszej wiedzy na temat zawartości tłuszczu w wątrobie na podstawie MRS, aby przejadać się dietą wysokowęglowodanową lub wysokotłuszczową (1000 dodatkowych kalorii dziennie) przez 3 tygodnie. Przed i po diecie przekarmiającej zmierzy zawartość tłuszczu w wątrobie za pomocą 1H-MRS i szybkość lipolizy tkanki tłuszczowej przy użyciu podwójnie znakowanej wody (DDW) i [1,1,2,3,3-2H5] glicerolu, jak opisano szczegółowo poniżej . Badacze chcą również scharakteryzować profile glukozy, insuliny, kwasów tłuszczowych i triacyloglicerydów przed i podczas stosowania diety eksperymentalnej. Biopsję tkanki tłuszczowej wykonuje się w celu określenia, czy ekspresja genów biorących udział w lipogenezie lub lipolizie, lub tych zaangażowanych w zapalenie tkanki tłuszczowej zmienia się w odpowiedzi na przekarmienie oraz w celu pomiaru aktywności LPL. Po przekarmieniu obie grupy ulegną utracie wagi, aby przywrócić normalną wagę, jak opisano w naszym ostatnim badaniu. Badanie metaboliczne powtarza się po utracie wagi.