Yliruokinnan ja sen jälkeen painonpudotuksen vaikutukset maksan rasvapitoisuuteen ja rasvakudosten tulehdukseen

A. TAUSTA Alkoholittomista syistä johtuva rasvan kertyminen maksaan (NAFLD) liittyy maksan insuliiniresistenssiin, mikä heikentää insuliinin kykyä estää glukoosin ja VLDL:n tuotantoa. Tämä johtaa seerumin glukoosi-, insuliini- ja triglyseridipitoisuuksien nousuun sekä hyperinsulinemiaan. Viimeaikaiset epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että metabolisen oireyhtymän sekä siihen liittyvän kohonneen sydän- ja verisuonitautien ja tyypin 2 diabeteksen riskin suurin syy on yksinkertaisten sokereiden liiallinen kulutus. Tutkijat ovat äskettäin osoittaneet, että yksinkertaisten sokereiden ylensyöminen (1000 ylimääräistä kaloria päivässä, "CANDY"-ruokavalio) lisää maksan rasvapitoisuutta 30 %:lla 3 viikossa (4) ja tiivistää metabolisen oireyhtymän piirteet, kuten hypertriglyseridemian ja alhaisen HDL-kolesterolin. keskittyminen.

Intrahepatosellulaaristen triglyseridien rasvahapot voivat olla peräisin perifeerisestä lipolyysistä, de novo -lipogeneesistä, kylomikronijäänteiden ottamisesta maksaan ja triglyseridipitoisten lipoproteiinien intravaskulaarisen hydrolyysin aikana vapautuneiden rasvahappojen maksan ottamisesta (spillover-reitti). Klassinen tutkimus, jossa käytettiin stabiileja isotooppimenetelmiä Elisabeth Parksin ryhmässä, osoitti, että NAFLD-potilailla ylimääräiset intrahepatosellulaariset triglyseridit ovat peräisin perifeerisestä lipolyysistä ja de novo -lipogeneesistä.

On vakiintunutta, että korkean hiilihydraatin nauttiminen runsasrasvaiseen ruokavalioon verrattuna stimuloi de novo lipogeneesiä ihmisissä. Meta-analyysit, joissa verrataan isokalorisia runsasrasvaisia ​​ja hiilihydraattipitoisia ruokavalioita, ovat osoittaneet, että runsashiilihydraattinen mutta ei rasvainen ruokavalio lisää seerumin triglyseridien nousua ja alentaa HDL-kolesterolia. Koska hypertriglyseridemia johtuu VLDL:n ylituotannosta maksassa, nämä tiedot viittaavat siihen, että ruokavalion koostumus vaikuttaa maksan lipidiaineenvaihduntaan. Ei tiedetä, johtuuko tämä siitä, että rasvan liiallinen syöttäminen johtaa ensisijaisesti rasvan kertymiseen rasvakudokseen, kun taas runsas hiilihydraattipitoinen ruokavalio lisää maksan rasvaa suhteellisesti enemmän. Aiempia tutkimuksia ei ole verrattu kroonisen rasvan yliruokinnan ja hiilihydraattien vaikutuksia maksan rasvaan tai intrahepaattisten rasvahappojen lähteisiin.

Yleinen polymorfismi PNPLA3:ssa rs738409 (adiponutriini) -geenissä liittyy huomattavasti maksan rasvapitoisuuden lisääntymiseen. Tämä havainto on toistettu ainakin 20 tutkimuksessa eri puolilla maailmaa. Tutkijat ovat osoittaneet, että PNPLA3:a säätelee hiilihydraattivaste-elementtiä sitova proteiini 1. Hiirillä, jotka yli-ilmentävät ihmisen I148M PNPLA3-varianttia maksassa, on kohonnut maksan triglyseridi- ja kolesteryyliesterit runsaalla sakkaroosilla mutta ei rasvaisella ruokavaliolla. Nämä tiedot viittaavat siihen, että runsashiilihydraattinen yliruokinta verrattuna runsasrasvaiseen ruokavalioon voi lisätä maksan rasvaa enemmän henkilöillä, joilla on I148M-alleeli, kuin ei-kantajilla.

B. HYPOTEESI Tutkijat olettavat, että runsasrasvainen yliruokinta verrattuna isokaloriseen runsashiilihydraattiseen ruokavalioon vaikuttaa intrahepatosellulaaristen triglyseridien lähteeseen. Runsasrasvaisen ruokavalion aikana suhteellisen enemmän intrahepatosellulaarisia triglyseridejä on peräisin perifeerisestä lipolyysistä ja vähemmän DNL:stä kuin runsashiilihydraattisen ruokavalion aikana, kun maksan rasvapitoisuus lisääntyy vastaavasti. Koska aiemmat yliruokintatiedot eivät ole vertailleet kahta erilaista yliruokintaruokaa, on myös mahdollista, että runsasrasvainen ruokavalio lisää maksan rasvapitoisuutta pienempään määrään kuin runsashiilihydraattinen ruokavalio, vaikka kalorien saanti kasvaa identtisesti, koska suurempi osa nautitusta annoksesta. rasvaa kanavoidaan rasvakudokseen kuin maksaan. Tutkijat olettavat myös, että maksan rasva saattaa lisääntyä enemmän PNPLA3:n I148M-variantin kantajissa kuin ei-kantajissa runsaan hiilihydraattipitoisen ruokavalion aikana kuin runsasrasvaisen ruokavalion aikana.

C. ERITYISET TAVOITTEET Tutkijat haluavat satunnaistaa minimointimenetelmää käyttäen (ottaen huomioon lähtötilanteen iän, BMI:n, sukupuolen, maksan rasvan, PNPLA3-genotyypin) 40 ei-diabeettista NAFLD-potilasta laboratoriossamme kehitetyn non-invasiivisen pistemäärän perusteella. aiempi tieto maksan rasvapitoisuudesta MRS:n perusteella ylisyömiseksi joko runsashiilihydraattisen tai rasvaisen ruokavalion (1000 ylimääräistä kaloria päivässä) 3 viikon ajan. Ennen ja jälkeen yliruokintaruokavaliota mitataan maksan rasvapitoisuus 1H-MRS:llä ja rasvakudoksen lipolyysin nopeus käyttämällä kaksinkertaisesti merkittyä vettä (DDW) ja [1,1,2,3,3-2H5] glyserolia alla kuvatulla tavalla. . Tutkijat haluavat myös karakterisoida glukoosi-, insuliini-, rasvahappo- ja triasyyliglyseridiprofiilit ennen kokeellista ruokavaliota ja sen aikana. Rasvakudosbiopsia otetaan sen määrittämiseksi, muuttuuko lipogeneesiin tai lipolyysiin tai rasvakudostulehdukseen osallistuvien geenien ilmentyminen vasteena liialliselle ruokitukselle, ja LPL-aktiivisuuden mittaamiseksi. Yliruokinnan jälkeen molemmille ryhmille tehdään painonpudotus palauttaakseen normaalipainon äskettäisessä tutkimuksessamme kuvatulla tavalla. Aineenvaihduntatutkimus toistetaan painonpudotuksen jälkeen.