Účinky překrmování s následným hubnutím na obsah tuku v játrech a záněty tukové tkáně

A. STAV TECHNIKY Hromadění tuku v játrech z nealkoholových příčin (NAFLD) je spojeno s jaterní inzulínovou rezistencí, která zhoršuje schopnost inzulínu inhibovat produkci glukózy a VLDL. To vede ke zvýšení sérových koncentrací glukózy, inzulinu a triglyceridů a také k hyperinzulinémii. Nedávné epidemiologické studie prokázaly, že hlavním důvodem metabolického syndromu, stejně jako doprovodného zvýšeného rizika kardiovaskulárních onemocnění a diabetu 2. typu, je nadměrná konzumace jednoduchých cukrů. Výzkumníci nedávno prokázali, že přejídání jednoduchých cukrů (1000 kalorií navíc/den, „CANDY“ dieta) zvyšuje obsah tuku v játrech o 30 % během 3 týdnů (4) a rekapituluje rysy metabolického syndromu, jako je hypertriglyceridémie a nízký HDL cholesterol. koncentrace.

Mastné kyseliny v intrahepatocelulárních triglyceridech mohou pocházet z periferní lipolýzy, de novo lipogeneze, vychytávání zbytků chylomikronů játry az jaterního vychytávání mastných kyselin uvolněných během intravaskulární hydrolýzy lipoproteinů bohatých na triglyceridy (přelévací cesta). Klasická studie využívající metodologii stabilních izotopů od skupiny Elisabeth Parks ukázala, že u subjektů s NAFLD nadbytek intrahepatocelulárních triglyceridů pochází z periferní lipolýzy a de novo lipogeneze.

Je dobře známo, že požití vysokého obsahu sacharidů ve srovnání s dietou s vysokým obsahem tuku stimuluje de novo lipogenezi u lidí. Metaanalýzy porovnávající izokalorické diety s vysokým obsahem tuku a diety s vysokým obsahem sacharidů ukázaly, že diety s vysokým obsahem sacharidů, ale nikoli s vysokým obsahem tuku, zvyšují zvýšení sérových triglyceridů a snižují HDL cholesterol. Vzhledem k tomu, že hypertriglyceridémie je důsledkem nadprodukce VLDL z jater, tato data naznačují, že složení stravy ovlivňuje metabolismus jaterních lipidů. Zda je to proto, že překrmování tukem vede k preferenčnímu ukládání tuku v tukové tkáni, zatímco diety s vysokým obsahem sacharidů vyvolávají relativně větší nárůst jaterního tuku, není známo. Neexistují žádné předchozí studie, které by porovnávaly účinky chronického překrmování tukem ve srovnání se sacharidy na jaterní tuk nebo zdroje intrahepatálních mastných kyselin.

Běžný polymorfismus v PNPLA3 na genu rs738409 (adiponutrin) je spojen s výrazně zvýšeným obsahem tuku v játrech. Toto zjištění bylo replikováno v nejméně 20 studiích po celém světě. Výzkumníci prokázali, že PNPLA3 je regulován proteinem 1 vázajícím na sacharidy. Myši nadměrně exprimující lidskou I148M PNPLA3 variantu v játrech vykazují zvýšení jaterních triglyceridů a cholesterylesterů na dietě s vysokým obsahem sacharózy, ale ne s vysokým obsahem tuku. Tato data naznačují, že překrmování vysokým obsahem sacharidů ve srovnání s dietou s vysokým obsahem tuku může zvýšit jaterní tuk více u subjektů nesoucích alelu I148M než u osob, které přenašečů nejsou.

B. HYPOTÉZA Výzkumníci předpokládají, že překrmování vysokým obsahem tuku ve srovnání s izokalorickou stravou s vysokým obsahem sacharidů ovlivňuje zdroj intrahepatocelulárních triglyceridů. Během diety s vysokým obsahem tuků pochází relativně více intrahepatocelulárních triglyceridů z periferní lipolýzy a méně z DNL než během diety s vysokým obsahem sacharidů tváří v tvář podobnému zvýšení jaterního tuku. Vzhledem k nedostatku dřívějších údajů o překrmování, které by porovnávaly 2 různé překrmovací diety, je také možné, že dieta s vysokým obsahem tuku vyvolává menší nárůst jaterního tuku než dieta s vysokým obsahem sacharidů, a to i při stejném zvýšení kalorického příjmu, protože větší část požitého tuk je směrován do tukové tkáně než do jater. Výzkumníci také předpokládají, že jaterní tuk se může zvýšit více u nosičů než u nenosičů varianty I148M v PNPLA3 během diety s vysokým obsahem sacharidů než diety s vysokým obsahem tuku.

C. SPECIFICKÉ CÍLE Vyšetřovatelé si přejí randomizovat pomocí metody minimalizace (s uvažováním výchozího věku, BMI, pohlaví, jaterního tuku, genotypu PNPLA3) 40 nediabetických subjektů s NAFLD, jak je určeno neinvazivním skóre vyvinutým v naší laboratoři resp. předchozí znalost obsahu tuku v játrech na základě MRS přejídat se buď stravou s vysokým obsahem sacharidů nebo s vysokým obsahem tuků (1000 kalorií navíc denně) po dobu 3 týdnů. Před a po překrmování změří obsah tuku v játrech pomocí 1H-MRS a rychlost lipolýzy tukové tkáně pomocí dvojitě značené vody (DDW) a [1,1,2,3,3-2H5] glycerolu, jak je podrobně popsáno níže. . Výzkumníci si také přejí charakterizovat profily glukózy, inzulínu, mastných kyselin a triacylglyceridů před a během experimentální diety. Provede se biopsie tukové tkáně, aby se určilo, zda se exprese genů zapojených do lipogeneze nebo lipolýzy nebo genů zapojených do zánětu tukové tkáně mění v reakci na překrmování, a pro měření aktivity LPL. Po překrmení obě skupiny podstoupí úbytek hmotnosti, aby se obnovila normální hmotnost, jak je popsáno v naší nedávné studii. Metabolická studie se opakuje po snížení hmotnosti.