Effekter av övermatning följt av viktminskning på leverfettinnehåll och fettvävnadsinflammation

A. BAKGRUND Ansamling av fett i levern på grund av icke-alkoholiska orsaker (NAFLD) är associerad med leverinsulinresistens, vilket försämrar insulinets förmåga att hämma produktionen av glukos och VLDL. Detta leder till ökningar av serumglukos-, insulin- och triglyceridkoncentrationer samt hyperinsulinemi. Nyligen genomförda epidemiologiska studier har visat att en viktig orsak till det metabola syndromet samt den åtföljande ökade risken för hjärt-kärlsjukdom och typ 2-diabetes är överkonsumtion av enkla sockerarter. Utredarna har nyligen visat att överätande av enkla sockerarter (1000 extra kalorier/dag, "CANDY"-diet) ökar fetthalten i levern med 30 % inom 3 veckor (4), och återskapar egenskaper hos det metabola syndromet som hypertriglyceridemi och lågt HDL-kolesterol. koncentration.

Fettsyrorna i intrahepatocellulära triglycerider kan härröra från perifer lipolys, de novo lipogenes, upptag av chylomikronrester i levern och från leverupptag av fettsyror som frigörs under intravaskulär hydrolys av triglyceridrika lipoproteiner (spillover-vägen). En klassisk studie med stabil isotopmetodik av gruppen Elisabeth Parks visade att hos patienter med NAFLD, kommer överskottet av intrahepatocellulära triglycerider från perifer lipolys och de novo lipogenes.

Det är väletablerat att intag av en hög kolhydrat diet jämfört med en diet med hög fetthalt stimulerar de novo lipogenes hos människor. Metaanalyser som jämför isokaloriska dieter med hög fetthalt och hög kolhydrat dieter har visat att dieter med hög kolhydrat men inte hög fett ökar ökar serumtriglycerider och sänker HDL-kolesterol. Eftersom hypertriglyceridemi beror på överproduktion av VLDL från levern, tyder dessa data på att sammansättningen av kosten påverkar leverns lipidmetabolism. Huruvida detta beror på att övermatning av fett leder till föredragen avlagring av fett i fettvävnaden medan kost med hög kolhydrat inducerar en relativt större ökning av leverfettet är okänt. Det finns inga tidigare studier som jämför effekterna av kronisk övermatning av fett jämfört med kolhydrater på leverfett eller och källorna till intrahepatiska fettsyror.

En vanlig polymorfism i PNPLA3 vid rs738409 (adiponutrin) genen är associerad med en markant ökning av fetthalten i levern. Detta fynd har replikerats i minst 20 studier över hela världen. Utredarna har visat att PNPLA3 regleras av kolhydratsvarselementet bindande protein 1. Möss som överuttrycker den humana I148M PNPLA3-varianten i levern uppvisar en ökning av levertriglycerider och kolesterylestrar på en kost med hög sackaros men inte fettrik. Dessa data tyder på att övermatning av en hög kolhydrat jämfört med en diet med hög fetthalt kan öka leverfettet mer hos personer som bär på I148M-allelen än hos icke-bärare.

B. HYPOTES Utredarna antar att övermatning av en hög fetthalt jämfört med en isokalorisk kost med hög kolhydrater påverkar källan till intrahepatocellulära triglycerider. Under en fettrik diet kommer relativt mer av intrahepatocellulära triglycerider från perifer lipolys och mindre från DNL än under en diet med hög kolhydrat inför en liknande ökning av leverfett. Det är också möjligt med tanke på bristen på tidigare övermatningsdata som jämför 2 olika övermatningsdieter att den fettrika dieten inducerar en mindre ökning av leverfett än en diet med hög kolhydrat, även inför en identisk ökning av kaloriintaget eftersom en större andel av intagna fett kanaliseras till fettvävnad än levern. Utredarna antar också att leverfett kan öka mer hos bärare än icke-bärare av I148M-varianten i PNPLA3 under en kost med hög kolhydrat än en fettrik diet.

C. SÄRSKILDA MÅL Utredarna vill randomisera, med hjälp av minimeringsmetoden (tänker på utgångsålder, BMI, kön, leverfett, PNPLA3-genotyp) 40 icke-diabetespatienter med NAFLD, bestämt av den icke-invasiva poängen som utvecklats i vårt laboratorium eller tidigare kunskap om leverfettinnehåll baserat på MRS för att överäta antingen en kost med hög kolhydrat eller hög fetthalt (1000 extra kalorier per dag) i 3 veckor. Före och efter övermatningsdieterna, mäter fetthalten i levern med 1H-MRS och graden av fettvävnads lipolys med hjälp av dubbelmärkt vatten (DDW) och [1,1,2,3,3-2H5] glycerol som beskrivs i detalj nedan. . Utredarna vill också karakterisera glukos-, insulin-, fettsyra- och triacylglyceridprofiler före och under den experimentella dieten. En fettvävnadsbiopsi tas för att bestämma huruvida uttryck av gener involverade i lipogenes eller lipolys, eller de involverade i fettvävnadsinflammation förändras som svar på övermatning, och för mätning av LPL-aktivitet. Efter övermatning kommer båda grupperna att genomgå viktminskning för att återställa normal vikt som beskrivs i vår senaste studie. Den metaboliska studien upprepas efter viktminskning.