Effekter af overfodring efterfulgt af vægttab på leverfedtindhold og fedtvævsbetændelse

A. BAGGRUND Ophobning af fedt i leveren på grund af ikke-alkoholiske årsager (NAFLD) er forbundet med leverinsulinresistens, som forringer insulinets evne til at hæmme produktionen af ​​glucose og VLDL. Dette fører til stigninger i serumglukose-, insulin- og triglyceridkoncentrationer samt hyperinsulinemi. Nylige epidemiologiske undersøgelser har vist, at en væsentlig årsag til det metaboliske syndrom samt den medfølgende øgede risiko for hjerte-kar-sygdomme og type 2-diabetes er overforbrug af simple sukkerarter. Efterforskerne har for nylig vist, at overspisning af simple sukkerarter (1000 ekstra kalorier/dag, "CANDY" diæt) øger leverfedtindholdet med 30 % inden for 3 uger (4), og rekapitulerer træk ved det metaboliske syndrom såsom hypertriglyceridæmi og et lavt HDL-kolesterol. koncentration.

Fedtsyrerne i intrahepatocellulære triglycerider kan stamme fra perifer lipolyse, de novo lipogenese, optagelse af chylomikronrester i leveren og fra hepatisk optagelse af fedtsyrer frigivet under intravaskulær hydrolyse af triglyceridrige lipoproteiner (spillover-vejen). En klassisk undersøgelse ved hjælp af stabil isotopmetodologi af gruppen af ​​Elisabeth Parks viste, at hos forsøgspersoner med NAFLD stammer overskydende intrahepatocellulære triglycerider fra perifer lipolyse og de novo lipogenese.

Det er veletableret, at indtagelse af et højt kulhydratindhold sammenlignet med kost med højt fedtindhold stimulerer de novo lipogenese hos mennesker. Metaanalyser, der sammenligner isokaloriske diæter med højt fedtindhold og højt kulhydratindhold, har vist, at diæter med højt kulhydrat, men ikke højt fedtindhold, øger øger serumtriglycerider og sænker HDL-kolesterol. Da hypertriglyceridæmi skyldes overproduktion af VLDL fra leveren, tyder disse data på, at sammensætningen af ​​kosten påvirker leverlipidmetabolismen. Hvorvidt dette er fordi overfodring af fedt fører til præferentiel aflejring af fedt i fedtvæv, mens kost med højt kulhydrat inducerer en relativ større stigning i leverfedt er ukendt. Der er ingen tidligere undersøgelser, der sammenligner virkningerne af kronisk overfodring af fedt sammenlignet med kulhydrater på leverfedt eller og kilderne til intrahepatiske fedtsyrer.

En almindelig polymorfi i PNPLA3 ved rs738409 (adiponutrin) gen er forbundet med en markant stigning i leverens fedtindhold. Dette fund er blevet gentaget i mindst 20 undersøgelser over hele verden. Forskerne har vist, at PNPLA3 er reguleret af kulhydratresponselementet bindende protein 1. Mus, der overudtrykker den humane I148M PNPLA3-variant i leveren, udviser en stigning i leverentriglycerider og -cholesterylestere på en diæt med højt saccharose, men ikke højt fedtindhold. Disse data tyder på, at overfodring af et højt kulhydratindhold sammenlignet med en kost med højt fedtindhold kan øge leverfedtet mere hos personer, der bærer I148M-allelen, end hos ikke-bærere.

B. HYPOTESE Forskerne antager, at overfodring af et højt fedtindhold sammenlignet med en isokalorisk kost med højt kulhydratindhold påvirker kilden til intrahepatocellulære triglycerider. Under en diæt med højt fedtindhold stammer relativt flere intrahepatocellulære triglycerider fra perifer lipolyse og mindre fra DNL end under en diæt med højt kulhydrat i lyset af en tilsvarende stigning i leverfedt. Det er også muligt i betragtning af manglen på tidligere overfodringsdata, der sammenligner 2 forskellige overfodringsdiæter, at den fedtrige diæt inducerer en mindre stigning i leverfedt end en diæt med højt kulhydrat, selv i lyset af en identisk stigning i kalorieindtaget, fordi en større del af indtaget fedt kanaliseres til fedtvæv end leveren. Forskerne antager også, at leverfedt kan stige mere hos bærere end ikke-bærere af I148M-varianten i PNPLA3 under en kost med højt kulhydrat end en fedtrig kost.

C. SPECIFIKKE MÅL Efterforskerne ønsker at randomisere ved hjælp af minimeringsmetoden (overvejer baseline-alder, BMI, køn, leverfedt, PNPLA3-genotype) 40 ikke-diabetikere med NAFLD som bestemt af den ikke-invasive score udviklet i vores laboratorium eller tidligere viden om leverfedtindhold baseret på MRS til at overspise enten en kost med højt kulhydrat eller højt fedtindhold (1000 ekstra kalorier om dagen) i 3 uger. Før og efter overfodringsdiæterne måles leverens fedtindhold ved 1H-MRS og hastigheden af ​​fedtvævslipolyse ved hjælp af dobbeltmærket vand (DDW) og [1,1,2,3,3-2H5] glycerol som beskrevet i detaljer nedenfor . Forskerne ønsker også at karakterisere glucose-, insulin-, fedtsyre- og triacylglyceridprofiler før og under forsøgsdiæten. En fedtvævsbiopsi tages for at bestemme, om ekspression af gener involveret i lipogenese eller lipolyse, eller dem, der er involveret i fedtvævsinflammation, ændrer sig som reaktion på overfodring og til måling af LPL-aktivitet. Efter overfodring vil begge grupper gennemgå vægttab for at genoprette normal vægt som beskrevet i vores nylige undersøgelse. Den metaboliske undersøgelse gentages efter vægttab.