过度喂养后体重减轻对肝脏脂肪含量和脂肪组织炎症的影响

A. 背景 非酒精性原因导致的肝脏脂肪堆积 (NAFLD) 与肝脏胰岛素抵抗有关，这会削弱胰岛素抑制葡萄糖和 VLDL 生成的能力。 这导致血清葡萄糖、胰岛素和甘油三酯浓度增加以及高胰岛素血症。 最近的流行病学研究表明，代谢综合征以及随之而来的心血管疾病和 2 型糖尿病风险增加的一个主要原因是过度摄入单糖。 研究人员最近表明，暴饮暴食单糖（1000 卡路里/天，“糖果”饮食）会在 3 周内使肝脏脂肪含量增加 30% (4)，并重现代谢综合征的特征，例如高甘油三酯血症和低 HDL 胆固醇专注。

肝细胞内甘油三酯中的脂肪酸可能来源于外周脂肪分解、从头脂肪生成、肝脏对乳糜微粒残余物的摄取以及肝脏对富含甘油三酯的脂蛋白在血管内水解过程中释放的脂肪酸的摄取（溢出途径）。 Elisabeth Parks 小组使用稳定同位素方法进行的一项经典研究表明，在患有 NAFLD 的受试者中，过量的肝细胞内甘油三酯源自外周脂肪分解和新生脂肪生成。

公认的是，与高脂肪饮食相比，摄入高碳水化合物会刺激人体脂肪从头生成。 比较等热量高脂肪和高碳水化合物饮食的荟萃分析表明，高碳水化合物而非高脂肪饮食会增加血清甘油三酯并降低高密度脂蛋白胆固醇。 由于高甘油三酯血症是由肝脏过度产生 VLDL 引起的，因此这些数据表明饮食的组成会影响肝脏脂质代谢。 这是否是因为过度喂养脂肪导致脂肪优先沉积在脂肪组织中，而高碳水化合物饮食导致肝脏脂肪相对增加尚不清楚。 之前没有研究比较长期过量喂食脂肪与碳水化合物对肝脏脂肪或肝内脂肪酸来源的影响。

PNPLA3 中 rs738409（脂联素）基因的常见多态性与显着增加的肝脏脂肪含量相关。 这一发现已在全球至少 20 项研究中得到复制。 研究人员表明，PNPLA3 受碳水化合物反应元件结合蛋白 1 的调节。在肝脏中过表达人 I148M PNPLA3 变体的小鼠在高蔗糖而非高脂肪饮食中表现出肝脏甘油三酯和胆固醇酯的增加。 这些数据表明，与高脂肪饮食相比，过量喂食高碳水化合物可能会增加携带 I148M 等位基因的受试者比非携带者更多的肝脏脂肪。

B. 假设 研究人员假设与等热量高碳水化合物饮食相比，过度喂食高脂肪会影响肝细胞内甘油三酯的来源。 在高脂肪饮食期间，面对类似的肝脏脂肪增加，与高碳水化合物饮食期间相比，相对更多的肝细胞内甘油三酯来自外周脂肪分解，而更少来自 DNL。 考虑到之前缺乏比较 2 种不同过度喂养饮食的过度喂养数据，即使在热量摄入增加相同的情况下，高脂肪饮食引起的肝脏脂肪增加也可能比高碳水化合物饮食引起的肝脂肪增加更小，因为摄入的大部分脂肪比肝脏更容易被输送到脂肪组织。 研究人员还假设，与高脂肪饮食相比，在高碳水化合物饮食期间，PNPLA3 I148M 变体携带者的肝脏脂肪可能比非携带者增加更多。

C. 具体目标 研究人员希望使用最小化方法（考虑基线年龄、BMI、性别、肝脏脂肪、PNPLA3 基因型）随机化 40 名患有 NAFLD 的非糖尿病受试者，这些受试者由我们实验室开发的非侵入性评分确定或基于 MRS 的肝脏脂肪含量的先前知识，使高碳水化合物或高脂肪饮食（每天额外 1000 卡路里）暴饮暴食 3 周。 在过度喂食之前和之后，将通过 1H-MRS 测量肝脏脂肪含量，并使用双标水 (DDW) 和 [1,1,2,3,3-2H5] 甘油测量脂肪组织脂肪分解率，如下文详述. 研究人员还希望在实验饮食之前和期间表征葡萄糖、胰岛素、脂肪酸和甘油三酯的特征。 进行脂肪组织活检以确定参与脂肪生成或脂肪分解的基因的表达，或参与脂肪组织炎症的基因的表达是否响应过度喂养而变化，并用于测量 LPL 活性。 如我们最近的研究所述，在过度喂食后，两组都将减肥以恢复正常体重。 减肥后重复代谢研究。