Влияние перекармливания с последующей потерей веса на содержание жира в печени и воспаление жировой ткани

A. ПРЕДПОСЫЛКИ Накопление жира в печени по неалкогольным причинам (НАЖБП) связано с резистентностью печени к инсулину, которая снижает способность инсулина ингибировать выработку глюкозы и ЛПОНП. Это приводит к увеличению концентрации глюкозы в сыворотке крови, концентрации инсулина и триглицеридов, а также к гиперинсулинемии. Недавние эпидемиологические исследования показали, что основной причиной метаболического синдрома, а также сопровождающего его повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа является чрезмерное потребление простых сахаров. Исследователи недавно показали, что переедание простых сахаров (1000 дополнительных калорий в день, диета «CANDY») увеличивает содержание жира в печени на 30% в течение 3 недель (4) и повторяет признаки метаболического синдрома, такие как гипертриглицеридемия и низкий уровень холестерина ЛПВП. концентрация.

Жирные кислоты во внутригепатоцеллюлярных триглицеридах могут образовываться в результате периферического липолиза, липогенеза de novo, поглощения остатков хиломикронов печенью и поглощения печенью жирных кислот, высвобождаемых во время внутрисосудистого гидролиза липопротеинов, богатых триглицеридами (побочный путь). Классическое исследование с использованием методологии стабильных изотопов, проведенное группой Элизабет Паркс, показало, что у субъектов с НАЖБП избыток внутригепатоцеллюлярных триглицеридов возникает в результате периферического липолиза и липогенеза de novo.

Хорошо известно, что прием пищи с высоким содержанием углеводов по сравнению с диетой с высоким содержанием жиров стимулирует липогенез de novo у людей. Мета-анализ, сравнивающий изокалорийные диеты с высоким содержанием жиров и высоким содержанием углеводов, показал, что диеты с высоким содержанием углеводов, но не с высоким содержанием жиров, повышают уровень триглицеридов в сыворотке и снижают уровень холестерина ЛПВП. Поскольку гипертриглицеридемия возникает в результате перепроизводства ЛОНП в печени, эти данные позволяют предположить, что состав рациона влияет на метаболизм липидов в печени. Неизвестно, связано ли это с тем, что перекармливание жиром приводит к предпочтительному отложению жира в жировой ткани, в то время как диета с высоким содержанием углеводов вызывает относительно большее увеличение жира в печени. Ранее не проводилось исследований, сравнивающих влияние хронического перекармливания жирами по сравнению с углеводами на жиры печени или источники внутрипеченочных жирных кислот.

Распространенный полиморфизм гена PNPLA3 rs738409 (адипонутрина) связан с заметным увеличением содержания жира в печени. Этот вывод был воспроизведен как минимум в 20 исследованиях по всему миру. Исследователи показали, что PNPLA3 регулируется белком 1, связывающим элемент ответа на углеводы. У мышей со сверхэкспрессией варианта I148M PNPLA3 человека в печени наблюдается увеличение триглицеридов и эфиров холестерина в печени на диете с высоким содержанием сахарозы, но не с высоким содержанием жиров. Эти данные свидетельствуют о том, что перекармливание рационом с высоким содержанием углеводов по сравнению с рационом с высоким содержанием жиров может увеличить количество жира в печени в большей степени у субъектов, несущих аллель I148M, чем у лиц, не являющихся носителями.

B. ГИПОТЕЗА Исследователи предполагают, что перекармливание пищей с высоким содержанием жиров по сравнению с изокалорийной диетой с высоким содержанием углеводов влияет на источник внутригепатоцеллюлярных триглицеридов. При диете с высоким содержанием жиров относительно большее количество внутригепатоцеллюлярных триглицеридов образуется в результате периферического липолиза и меньше из DNL, ​​чем при диете с высоким содержанием углеводов, несмотря на аналогичное увеличение жира в печени. Также возможно, учитывая отсутствие предыдущих данных о перекармливании, сравнивающих 2 различных диеты с перекармливанием, что диета с высоким содержанием жиров вызывает меньшее увеличение жира в печени, чем диета с высоким содержанием углеводов, даже перед лицом идентичного увеличения потребления калорий, потому что большая часть потребляемой пищи жир направляется в жировую ткань, чем в печень. Исследователи также предполагают, что жир в печени может увеличиваться больше у носителей варианта I148M в PNPLA3, чем у не носителей, при диете с высоким содержанием углеводов, чем при диете с высоким содержанием жиров.

C. КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ Исследователи хотят рандомизировать, используя метод минимизации (учитывая исходный возраст, ИМТ, пол, жир в печени, генотип PNPLA3) 40 недиабетических субъектов с НАЖБП, как определено неинвазивной оценкой, разработанной в нашей лаборатории или предварительное знание содержания жира в печени на основе MRS для переедания на диете с высоким содержанием углеводов или жиров (1000 дополнительных калорий в день) в течение 3 недель. До и после диет с перекармливанием будет измеряться содержание жира в печени с помощью 1H-MRS и скорость липолиза жировой ткани с использованием воды с двойной меткой (DDW) и [1,1,2,3,3-2H5] глицерина, как подробно описано ниже. . Исследователи также хотят охарактеризовать профили глюкозы, инсулина, жирных кислот и триацилглицеридов до и во время экспериментальной диеты. Биопсия жировой ткани берется, чтобы определить, изменяется ли экспрессия генов, участвующих в липогенезе или липолизе, или генов, участвующих в воспалении жировой ткани, в ответ на перекармливание, а также для измерения активности LPL. После перекармливания обе группы будут снижать вес, чтобы восстановить нормальный вес, как описано в нашем недавнем исследовании. Метаболическое исследование повторяют после снижения массы тела.