Efectos de la sobrealimentación seguida de pérdida de peso sobre el contenido de grasa en el hígado y la inflamación del tejido adiposo

A. ANTECEDENTES La acumulación de grasa en el hígado debido a causas no alcohólicas (NAFLD, por sus siglas en inglés) está asociada con la resistencia a la insulina hepática, que deteriora la capacidad de la insulina para inhibir la producción de glucosa y VLDL. Esto conduce a aumentos en las concentraciones séricas de glucosa, insulina y triglicéridos, así como a hiperinsulinemia. Estudios epidemiológicos recientes han demostrado que una de las principales razones del síndrome metabólico, así como del aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2 que lo acompaña, es el consumo excesivo de azúcares simples. Los investigadores han demostrado recientemente que el consumo excesivo de azúcares simples (1000 calorías adicionales por día, dieta "CANDY") aumenta el contenido de grasa en el hígado en un 30 % en 3 semanas (4), y recapitula características del síndrome metabólico, como hipertrigliceridemia y colesterol HDL bajo. concentración.

Los ácidos grasos en los triglicéridos intrahepatocelulares pueden originarse a partir de la lipólisis periférica, la lipogénesis de novo, la captación de remanentes de quilomicrones por el hígado y la captación hepática de ácidos grasos liberados durante la hidrólisis intravascular de lipoproteínas ricas en triglicéridos (la vía de desbordamiento). Un estudio clásico con metodología de isótopos estables del grupo de Elisabeth Parks demostró que en sujetos con NAFLD, el exceso de triglicéridos intrahepatocelulares se origina en la lipólisis periférica y en la lipogénesis de novo.

Está bien establecido que la ingestión de una dieta alta en carbohidratos en comparación con una dieta alta en grasas estimula la lipogénesis de novo en humanos. Los metanálisis que comparan las dietas isocalóricas altas en grasas y altas en carbohidratos han demostrado que las dietas altas en carbohidratos pero no altas en grasas aumentan los triglicéridos séricos y reducen el colesterol HDL. Dado que la hipertrigliceridemia resulta de la sobreproducción de VLDL en el hígado, estos datos sugieren que la composición de la dieta influye en el metabolismo de los lípidos hepáticos. Se desconoce si esto se debe a que la sobrealimentación con grasa conduce a la deposición preferencial de grasa en el tejido adiposo, mientras que las dietas altas en carbohidratos inducen un aumento relativamente mayor de la grasa hepática. No hay estudios previos que comparen los efectos de la sobrealimentación crónica de grasas en comparación con los carbohidratos en la grasa del hígado o las fuentes de ácidos grasos intrahepáticos.

Un polimorfismo común en PNPLA3 en el gen rs738409 (adiponutrina) está asociado con un aumento notable del contenido de grasa en el hígado. Este hallazgo se ha replicado en al menos 20 estudios en todo el mundo. Los investigadores han demostrado que PNPLA3 está regulado por la proteína 1 de unión al elemento de respuesta a carbohidratos. Los ratones que sobreexpresan la variante humana I148M PNPLA3 en el hígado exhiben un aumento en los triglicéridos hepáticos y ésteres de colesterilo con una dieta alta en sacarosa pero no alta en grasas. Estos datos sugieren que la sobrealimentación con un alto contenido de carbohidratos en comparación con una dieta alta en grasas puede aumentar más la grasa hepática en sujetos portadores del alelo I148M que en los no portadores.

B. HIPÓTESIS Los investigadores plantean la hipótesis de que la sobrealimentación con una dieta alta en grasas en comparación con una dieta isocalórica alta en carbohidratos influye en la fuente de triglicéridos intrahepatocelulares. Durante una dieta alta en grasas, una cantidad relativamente mayor de triglicéridos intrahepatocelulares se originan en la lipólisis periférica y menos en la DNL que durante una dieta alta en carbohidratos frente a un aumento similar en la grasa hepática. También es posible, dada la falta de datos previos sobre sobrealimentación que comparen 2 dietas de sobrealimentación diferentes, que la dieta alta en grasas induzca un aumento menor en la grasa del hígado que una dieta alta en carbohidratos, incluso frente a un aumento idéntico en la ingesta calórica debido a una mayor fracción de las calorías ingeridas. la grasa se canaliza al tejido adiposo que al hígado. Los investigadores también plantean la hipótesis de que la grasa hepática puede aumentar más en los portadores que en los no portadores de la variante I148M en PNPLA3 durante una dieta rica en carbohidratos que en una rica en grasas.

C. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Los investigadores desean aleatorizar, utilizando el método de minimización (considera la edad inicial, el IMC, el sexo, la grasa hepática, el genotipo PNPLA3) 40 sujetos no diabéticos con NAFLD según lo determinado por la puntuación no invasiva desarrollada en nuestro laboratorio o conocimiento previo del contenido de grasa en el hígado basado en MRS para comer en exceso una dieta alta en carbohidratos o alta en grasas (1000 calorías adicionales por día) durante 3 semanas. Antes y después de las dietas de sobrealimentación, se medirá el contenido de grasa del hígado por 1H-MRS y la tasa de lipólisis del tejido adiposo usando agua doblemente marcada (DDW) y [1,1,2,3,3-2H5] glicerol como se describe en detalle a continuación . Los investigadores también desean caracterizar los perfiles de glucosa, insulina, ácidos grasos y triacilglicéridos antes y durante la dieta experimental. Se toma una biopsia de tejido adiposo para determinar si la expresión de los genes implicados en la lipogénesis o la lipólisis, o aquellos implicados en la inflamación del tejido adiposo, cambian en respuesta a la sobrealimentación y para medir la actividad de la LPL. Después de la sobrealimentación, ambos grupos perderán peso para recuperar el peso normal, como se describe en nuestro estudio reciente. El estudio metabólico se repite después de la pérdida de peso.