Effetti della sovralimentazione seguita dalla perdita di peso sul contenuto di grasso del fegato e sull'infiammazione del tessuto adiposo

A. BACKGROUND L'accumulo di grasso nel fegato dovuto a cause non alcoliche (NAFLD) è associato all'insulino-resistenza epatica, che compromette la capacità dell'insulina di inibire la produzione di glucosio e VLDL. Ciò porta ad aumenti delle concentrazioni sieriche di glucosio, insulina e trigliceridi, nonché iperinsulinemia. Recenti studi epidemiologici hanno dimostrato che una delle ragioni principali della sindrome metabolica e del conseguente aumento del rischio di malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2 è il consumo eccessivo di zuccheri semplici. I ricercatori hanno recentemente dimostrato che l'eccesso di zuccheri semplici (1000 calorie in più al giorno, dieta "CANDY") aumenta il contenuto di grassi del fegato del 30% entro 3 settimane (4) e ricapitola le caratteristiche della sindrome metabolica come l'ipertrigliceridemia e un basso colesterolo HDL concentrazione.

Gli acidi grassi nei trigliceridi intraepatocellulari possono provenire dalla lipolisi periferica, dalla lipogenesi de novo, dall'assorbimento di residui di chilomicroni da parte del fegato e dall'assorbimento epatico degli acidi grassi rilasciati durante l'idrolisi intravascolare delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi (la via di spillover). Uno studio classico che utilizza la metodologia degli isotopi stabili del gruppo di Elisabeth Parks ha mostrato che nei soggetti con NAFLD, i trigliceridi intraepatocellulari in eccesso provengono dalla lipolisi periferica e dalla lipogenesi de novo.

È ben noto che l'ingestione di un alto contenuto di carboidrati rispetto a una dieta ricca di grassi stimola la lipogenesi de novo nell'uomo. Le meta-analisi che confrontano diete isocaloriche ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto di carboidrati hanno dimostrato che le diete ad alto contenuto di carboidrati ma non ad alto contenuto di grassi aumentano i trigliceridi sierici e abbassano il colesterolo HDL. Poiché l'ipertrigliceridemia deriva dalla sovrapproduzione di VLDL dal fegato, questi dati suggeriscono che la composizione della dieta influenza il metabolismo dei lipidi epatici. Non è noto se ciò sia dovuto al fatto che la sovralimentazione di grassi porta alla deposizione preferenziale di grasso nel tessuto adiposo mentre le diete ad alto contenuto di carboidrati inducono un aumento relativamente maggiore del grasso del fegato. Non ci sono studi precedenti che confrontino gli effetti della sovralimentazione cronica di grassi rispetto ai carboidrati sul grasso del fegato o sulle fonti di acidi grassi intraepatici.

Un polimorfismo comune in PNPLA3 al gene rs738409 (adiponutrina) è associato a un marcato aumento del contenuto di grasso del fegato. Questa scoperta è stata replicata in almeno 20 studi in tutto il mondo. I ricercatori hanno dimostrato che PNPLA3 è regolato dalla proteina 1 legante l'elemento di risposta ai carboidrati. Questi dati suggeriscono che la sovralimentazione con un alto contenuto di carboidrati rispetto a una dieta ricca di grassi può aumentare il grasso del fegato maggiormente nei soggetti portatori dell'allele I148M rispetto ai non portatori.

B. IPOTESI I ricercatori ipotizzano che la sovralimentazione di una dieta ricca di grassi rispetto a una dieta isocalorica ricca di carboidrati influenzi la fonte dei trigliceridi intraepatocellulari. Durante una dieta ricca di grassi, relativamente più trigliceridi intraepatocellulari provengono dalla lipolisi periferica e meno da DNL che durante una dieta ricca di carboidrati a fronte di un simile aumento del grasso epatico. È anche possibile, data la mancanza di precedenti dati sulla sovralimentazione che confrontino 2 diverse diete da sovralimentazione, che la dieta ricca di grassi induca un minore aumento del grasso del fegato rispetto a una dieta ricca di carboidrati anche a fronte di un identico aumento dell'apporto calorico perché una frazione maggiore di ingerito il grasso è incanalato nel tessuto adiposo rispetto al fegato. I ricercatori ipotizzano anche che il grasso del fegato possa aumentare maggiormente nei portatori rispetto ai non portatori della variante I148M in PNPLA3 durante una dieta ricca di carboidrati rispetto a una dieta ricca di grassi.

C. OBIETTIVI SPECIFICI I ricercatori desiderano randomizzare, utilizzando il metodo di minimizzazione (considera l'età al basale, BMI, sesso, grasso epatico, genotipo PNPLA3) 40 soggetti non diabetici con NAFLD come determinato dal punteggio non invasivo sviluppato nel nostro laboratorio o precedente conoscenza del contenuto di grassi del fegato basata su MRS per mangiare troppo una dieta ricca di carboidrati o ricca di grassi (1000 calorie in più al giorno) per 3 settimane. Prima e dopo le diete di sovralimentazione, misurerà il contenuto di grasso del fegato mediante 1H-MRS e il tasso di lipolisi del tessuto adiposo utilizzando acqua doppiamente marcata (DDW) e [1,1,2,3,3-2H5] glicerolo come descritto in dettaglio di seguito . I ricercatori desiderano anche caratterizzare i profili di glucosio, insulina, acidi grassi e triacilgliceridi prima e durante la dieta sperimentale. Viene eseguita una biopsia del tessuto adiposo per determinare se l'espressione dei geni coinvolti nella lipogenesi o nella lipolisi, o quelli coinvolti nell'infiammazione del tessuto adiposo, cambia in risposta alla sovralimentazione e per la misurazione dell'attività LPL. Dopo la sovralimentazione, entrambi i gruppi subiranno la perdita di peso per ripristinare il peso normale come descritto nel nostro recente studio. Lo studio metabolico viene ripetuto dopo la perdita di peso.