Effecten van overvoeding gevolgd door gewichtsverlies op levervetgehalte en vetweefselontsteking

A. ACHTERGROND Ophoping van vet in de lever als gevolg van niet-alcoholische oorzaken (NAFLD) wordt in verband gebracht met insulineresistentie in de lever, wat het vermogen van insuline om de productie van glucose en VLDL te remmen, aantast. Dit leidt tot verhogingen van de serumglucose-, insuline- en triglyceridenconcentraties en tot hyperinsulinemie. Recente epidemiologische studies hebben aangetoond dat overconsumptie van enkelvoudige suikers een belangrijke reden is voor het metabool syndroom en het bijbehorende verhoogde risico op hart- en vaatziekten en diabetes type 2. De onderzoekers hebben onlangs aangetoond dat het te veel eten van eenvoudige suikers (1000 extra calorieën/dag, "CANDY"-dieet) het vetgehalte in de lever binnen 3 weken met 30% verhoogt (4), en recapituleert kenmerken van het metabool syndroom, zoals hypertriglyceridemie en een laag HDL-cholesterol. concentratie.

De vetzuren in intrahepatocellulaire triglyceriden kunnen afkomstig zijn van perifere lipolyse, de novo lipogenese, opname van chylomicronrestanten door de lever en van opname door de lever van vetzuren die vrijkomen tijdens intravasculaire hydrolyse van triglyceriderijke lipoproteïnen (de overlooproute). Een klassiek onderzoek met behulp van stabiele isotoopmethodologie door de groep van Elisabeth Parks toonde aan dat bij proefpersonen met NAFLD de overtollige intrahepatocellulaire triglyceriden afkomstig zijn van perifere lipolyse en de novo lipogenese.

Het is algemeen bekend dat de inname van een koolhydraatrijk dieet in vergelijking met een vetrijk dieet de novo lipogenese bij mensen stimuleert. Meta-analyses die isocalorische diëten met veel vet en diëten met veel koolhydraten vergelijken, hebben aangetoond dat diëten met veel koolhydraten maar niet met veel vet de serumtriglyceriden verhogen en het HDL-cholesterol verlagen. Aangezien hypertriglyceridemie het gevolg is van overproductie van VLDL uit de lever, suggereren deze gegevens dat de samenstelling van het dieet het lipidenmetabolisme in de lever beïnvloedt. Of dit komt doordat overvoeding van vet leidt tot preferentiële afzetting van vet in vetweefsel, terwijl diëten met veel koolhydraten een relatief grotere toename van levervet veroorzaken, is niet bekend. Er zijn geen eerdere studies die de effecten vergelijken van chronische overvoeding van vet in vergelijking met koolhydraten op levervet of en de bronnen van intrahepatische vetzuren.

Een veel voorkomend polymorfisme in PNPLA3 op het rs738409 (adiponutrine)-gen wordt in verband gebracht met een duidelijk verhoogd vetgehalte in de lever. Deze bevinding is gerepliceerd in ten minste 20 onderzoeken over de hele wereld. De onderzoekers hebben aangetoond dat PNPLA3 wordt gereguleerd door het koolhydraatresponselement-bindend eiwit 1. Muizen die de menselijke I148M PNPLA3-variant in de lever tot overexpressie brengen, vertonen een toename van levertriglyceriden en cholesterylesters op een dieet met veel sucrose maar geen vet. Deze gegevens suggereren dat overvoeding van een koolhydraatrijk dieet in vergelijking met een vetrijk dieet het levervet meer kan doen toenemen bij proefpersonen die het I148M-allel dragen dan bij niet-dragers.

B. HYPOTHESE De onderzoekers veronderstellen dat het overvoeren van een vetrijk dieet in vergelijking met een isocalorisch hoog koolhydraatdieet de bron van intrahepatocellulaire triglyceriden beïnvloedt. Tijdens een vetrijk dieet zijn relatief meer intrahepatocellulaire triglyceriden afkomstig van perifere lipolyse en minder van DNL dan tijdens een koolhydraatrijk dieet bij een vergelijkbare toename van levervet. Gezien het ontbreken van eerdere gegevens over overvoeding waarbij 2 verschillende overvoedingsdiëten werden vergeleken, is het ook mogelijk dat het vetrijke dieet een kleinere toename van levervet veroorzaakt dan een koolhydraatrijk dieet, zelfs bij een identieke toename van de calorie-inname omdat een groter deel van de ingenomen vet wordt gekanaliseerd naar vetweefsel dan de lever. De onderzoekers veronderstellen ook dat levervet meer kan toenemen bij dragers dan bij niet-dragers van de I148M-variant in PNPLA3 tijdens een koolhydraatrijk dan een vetrijk dieet.

C. SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN De onderzoekers willen randomiseren, gebruikmakend van de methode van minimalisatie (rekening houdend met basislijnleeftijd, BMI, geslacht, levervet, PNPLA3-genotype) 40 niet-diabetische proefpersonen met NAFLD zoals bepaald door de niet-invasieve score ontwikkeld in ons laboratorium of eerdere kennis van levervetgehalte op basis van MRS om gedurende 3 weken te veel te eten van een koolhydraatrijk of vetrijk dieet (1000 extra calorieën per dag). Voor en na de overvoedingsdiëten, zal het levervetgehalte worden gemeten met 1H-MRS en de snelheid van lipolyse van vetweefsel met behulp van dubbel gelabeld water (DDW) en [1,1,2,3,3-2H5] glycerol, zoals hieronder in detail beschreven . De onderzoekers willen ook glucose-, insuline-, vetzuur- en triacylglycerideprofielen karakteriseren voor en tijdens het experimentele dieet. Er wordt een vetweefselbiopsie genomen om te bepalen of de expressie van genen die betrokken zijn bij lipogenese of lipolyse, of die betrokken zijn bij vetweefselontsteking, verandert als reactie op overvoeding, en voor het meten van LPL-activiteit. Na overvoeding zullen beide groepen gewichtsverlies ondergaan om het normale gewicht te herstellen, zoals beschreven in onze recente studie. De metabole studie wordt herhaald na gewichtsverlies.