Efeitos da superalimentação seguida de perda de peso no conteúdo de gordura hepática e inflamação do tecido adiposo

A. ANTECEDENTES O acúmulo de gordura no fígado devido a causas não alcoólicas (NAFLD) está associado à resistência hepática à insulina, que prejudica a capacidade da insulina de inibir a produção de glicose e VLDL. Isso leva a aumentos nas concentrações séricas de glicose, insulina e triglicerídeos, bem como hiperinsulinemia. Estudos epidemiológicos recentes mostraram que uma das principais razões para a síndrome metabólica, bem como o aumento do risco de doença cardiovascular e diabetes tipo 2, é o consumo excessivo de açúcares simples. Os pesquisadores demonstraram recentemente que o consumo excessivo de açúcares simples (1.000 calorias extras/dia, dieta "CANDY") aumenta o teor de gordura hepática em 30% em 3 semanas (4) e recapitula as características da síndrome metabólica, como hipertrigliceridemia e colesterol HDL baixo. concentração.

Os ácidos graxos nos triglicerídeos intra-hepatocelulares podem se originar da lipólise periférica, lipogênese de novo, captação de remanescentes de quilomícrons pelo fígado e da captação hepática de ácidos graxos liberados durante a hidrólise intravascular de lipoproteínas ricas em triglicerídeos (a via de transbordamento). Um estudo clássico usando metodologia de isótopos estáveis ​​do grupo de Elisabeth Parks mostrou que em indivíduos com DHGNA, o excesso de triglicerídeos intra-hepatocelulares se origina da lipólise periférica e da lipogênese de novo.

Está bem estabelecido que a ingestão de uma dieta rica em carboidratos em comparação com uma dieta rica em gordura estimula a lipogênese de novo em humanos. Meta-análises comparando dietas isocalóricas ricas em gordura e ricas em carboidratos mostraram que dietas ricas em carboidratos, mas não ricas em gordura, aumentam os triglicerídeos séricos e reduzem o colesterol HDL. Como a hipertrigliceridemia resulta da superprodução de VLDL pelo fígado, esses dados sugerem que a composição da dieta influencia o metabolismo lipídico hepático. Não se sabe se isso ocorre porque a superalimentação com gordura leva à deposição preferencial de gordura no tecido adiposo, enquanto dietas com alto teor de carboidratos induzem um aumento relativo maior na gordura hepática. Não há estudos anteriores comparando os efeitos da superalimentação crônica de gordura em comparação com carboidratos na gordura hepática ou nas fontes de ácidos graxos intra-hepáticos.

Um polimorfismo comum em PNPLA3 no gene rs738409 (adiponutrin) está associado a um aumento acentuado do teor de gordura no fígado. Esta descoberta foi replicada em pelo menos 20 estudos em todo o mundo. Os investigadores mostraram que o PNPLA3 é regulado pela proteína 1 de ligação ao elemento de resposta ao carboidrato. Camundongos superexpressando a variante I148M PNPLA3 humana no fígado exibem um aumento nos triglicerídeos hepáticos e ésteres de colesterol em uma dieta rica em sacarose, mas não rica em gordura. Esses dados sugerem que a superalimentação de uma dieta rica em carboidratos em comparação com uma dieta rica em gordura pode aumentar a gordura hepática mais em indivíduos portadores do alelo I148M do que em não portadores.

B. HIPÓTESE Os investigadores levantam a hipótese de que a superalimentação com uma dieta rica em gorduras em comparação com uma dieta rica em carboidratos isocalóricos influencia a fonte de triglicerídeos intra-hepatocelulares. Durante uma dieta rica em gordura, relativamente mais triglicerídeos intra-hepatocelulares se originam da lipólise periférica e menos do DNL do que durante uma dieta rica em carboidratos em face de um aumento semelhante na gordura hepática. Também é possível, dada a falta de dados anteriores de superalimentação comparando 2 dietas de superalimentação diferentes, que a dieta rica em gordura induza um aumento menor na gordura hepática do que uma dieta rica em carboidratos, mesmo em face de um aumento idêntico na ingestão calórica porque uma fração maior da ingestão calórica gordura é canalizada para o tecido adiposo do que o fígado. Os pesquisadores também levantam a hipótese de que a gordura hepática pode aumentar mais em portadores do que em não portadores da variante I148M em PNPLA3 durante uma dieta rica em carboidratos do que em uma dieta rica em gordura.

C. OBJETIVOS ESPECÍFICOS Os investigadores desejam randomizar, usando o método de minimização (considerando idade basal, IMC, sexo, gordura hepática, genótipo PNPLA3) 40 indivíduos não diabéticos com NAFLD conforme determinado pelo escore não invasivo desenvolvido em nosso laboratório ou conhecimento prévio do teor de gordura do fígado com base na MRS para comer demais uma dieta rica em carboidratos ou rica em gordura (1.000 calorias extras por dia) por 3 semanas. Antes e depois das dietas de superalimentação, medirá o conteúdo de gordura hepática por 1H-MRS e a taxa de lipólise do tecido adiposo usando água duplamente marcada (DDW) e [1,1,2,3,3-2H5] glicerol conforme descrito em detalhes abaixo . Os investigadores também desejam caracterizar os perfis de glicose, insulina, ácidos graxos e triacilglicerídeos antes e durante a dieta experimental. Uma biópsia de tecido adiposo é realizada para determinar se a expressão de genes envolvidos na lipogênese ou lipólise, ou aqueles envolvidos na inflamação do tecido adiposo, muda em resposta à superalimentação e para medição da atividade de LPL. Após a superalimentação, ambos os grupos sofrerão perda de peso para restaurar o peso normal, conforme descrito em nosso estudo recente. O estudo metabólico é repetido após a perda de peso.