Effekter av overfôring etterfulgt av vekttap på leverfettinnhold og fettvevsbetennelse

A. BAKGRUNN Akkumulering av fett i leveren på grunn av ikke-alkoholiske årsaker (NAFLD) er assosiert med hepatisk insulinresistens, som svekker insulinets evne til å hemme produksjonen av glukose og VLDL. Dette fører til økninger i serumglukose, insulin og triglyseridkonsentrasjoner samt hyperinsulinemi. Nyere epidemiologiske studier har vist at en hovedårsak til det metabolske syndromet samt den medfølgende økte risikoen for hjerte- og karsykdommer og type 2 diabetes er overforbruk av enkle sukkerarter. Etterforskerne har nylig vist at overspising av enkle sukkerarter (1000 ekstra kalorier/dag, "CANDY" diett) øker fettinnholdet i leveren med 30 % innen 3 uker (4), og rekapitulerer funksjoner ved det metabolske syndromet som hypertriglyseridemi og lavt HDL-kolesterol. konsentrasjon.

Fettsyrene i intrahepatocellulære triglyserider kan stamme fra perifer lipolyse, de novo lipogenese, opptak av chylomikronrester i leveren og fra hepatisk opptak av fettsyrer frigjort under intravaskulær hydrolyse av triglyseridrike lipoproteiner (spilloverveien). En klassisk studie ved bruk av stabil isotopmetodikk av gruppen Elisabeth Parks viste at hos personer med NAFLD stammer overskuddet av intrahepatocellulære triglyserider fra perifer lipolyse og de novo lipogenese.

Det er veletablert at inntak av høykarbohydrater sammenlignet med fettrik kost stimulerer de novo lipogenese hos mennesker. Metaanalyser som sammenligner isokaloriske dietter med høyt fettinnhold og høyt karbohydratholdig kost har vist at kosthold med høyt karbohydrat, men ikke høyt fett, øker serumtriglyserider og senker HDL-kolesterol. Siden hypertriglyseridemi skyldes overproduksjon av VLDL fra leveren, tyder disse dataene på at sammensetningen av dietten påvirker hepatisk lipidmetabolisme. Hvorvidt dette er fordi overfôring av fett fører til fortrinnsrett avleiring av fett i fettvev mens høykarbohydratdietter induserer en relativt større økning i leverfett er ukjent. Det er ingen tidligere studier som sammenligner effekter av kronisk overfôring av fett sammenlignet med karbohydrater på leverfett eller og kildene til intrahepatiske fettsyrer.

En vanlig polymorfisme i PNPLA3 ved rs738409 (adiponutrin)-genet er assosiert med et markant økt fettinnhold i leveren. Dette funnet har blitt gjentatt i minst 20 studier over hele verden. Etterforskerne har vist at PNPLA3 reguleres av karbohydratresponselementet bindende protein 1. Mus som overuttrykker den humane I148M PNPLA3-varianten i leveren, viser en økning i leverentriglyserider og kolesterylestere på en diett med høyt sukrose, men ikke fettrikt. Disse dataene tyder på at overfôring av et høyt karbohydrat sammenlignet med et fettrikt kosthold kan øke leverfettet mer hos personer som bærer I148M-allelen enn hos ikke-bærere.

B. HYPOTESE Etterforskerne antar at overfôring av et høyt fettinnhold sammenlignet med en isokalorisk høykarbohydratdiett påvirker kilden til intrahepatocellulære triglyserider. Under en fettrik diett stammer relativt mer av intrahepatocellulære triglyserider fra perifer lipolyse og mindre fra DNL enn under en diett med høyt karbohydrat i møte med en tilsvarende økning i leverfett. Det er også mulig, gitt mangelen på tidligere overfôringsdata som sammenligner 2 forskjellige overfôringsdietter, at høyfettdietten induserer en mindre økning i leverfett enn en høykarbohydratdiett selv i møte med en identisk økning i kaloriinntaket fordi en større brøkdel av inntatt fett kanaliseres til fettvev enn leveren. Etterforskerne antar også at leverfett kan øke mer hos bærere enn ikke-bærere av I148M-varianten i PNPLA3 under et kosthold med høyt karbohydrat enn fett.

C. SPESIFIKKE MÅL Etterforskerne ønsker å randomisere, ved å bruke metoden for minimering (vurderer baseline alder, BMI, kjønn, leverfett, PNPLA3 genotype) 40 ikke-diabetikere med NAFLD som bestemt av den ikke-invasive poengsummen utviklet i vårt laboratorium eller tidligere kunnskap om leverfettinnhold basert på MRS for å overspise enten et høyt karbohydrat- eller fettrikt kosthold (1000 ekstra kalorier per dag) i 3 uker. Før og etter overfôringsdiettene, vil måle leverens fettinnhold ved 1H-MRS og graden av fettvevslipolyse ved bruk av dobbeltmerket vann (DDW) og [1,1,2,3,3-2H5] glyserol som beskrevet i detalj nedenfor . Etterforskerne ønsker også å karakterisere glukose-, insulin-, fettsyre- og triacylglyseridprofiler før og mens de er på den eksperimentelle dietten. En fettvevsbiopsi tas for å bestemme om ekspresjon av gener involvert i lipogenese eller lipolyse, eller de som er involvert i fettvevsbetennelse endres som respons på overfôring, og for måling av LPL-aktivitet. Etter overfôring vil begge gruppene gjennomgå vekttap for å gjenopprette normal vekt som beskrevet i vår nylige studie. Den metabolske studien gjentas etter vekttap.