抗VEGF誘発性高血圧のメカニズム

背景: 高血圧は、抗VEGF薬として知られる種類の薬剤を処方されたがん患者に観察される一般的な合併症です。 高血圧としても知られる血圧の上昇は、心臓発作や脳卒中のリスクを高め、そのためこの患者グループの生存と生活の質に悪影響を及ぼします。 しかし、抗VEGF薬が高血圧を引き起こすメカニズムについてはほとんどわかっていません。 結果として、抗 VEGF 薬誘発性高血圧の管理は主に経験に基づいており、最適とは言えません。 抗VEGF薬誘発性高血圧に対する特定の血圧降下薬、つまり降圧薬の効果についての知識が深まれば、治療管理が最適化され、がん患者の高血圧やタンパク尿に関連するリスクが軽減されるだろう。

方法: 研究者は、抗 VEGF 薬パゾパニブを使用した 2 つの GSK 臨床試験のデータセットにアクセスします。 VEG108844 および VEG105192 は、1) 抗 VEGF 治療開始後の時間の経過に伴う血圧の変化を判定するためのものです。 ２）研究前およびベースラインの血圧値、特定の降圧薬による治療、および抗ＶＥＧＦ治療開始後の血圧の変化の間に何らかの関係があるかどうかを特定する。 3) 抗 VEGF 治療の開始前または後に処方される特定の降圧薬および薬剤の組み合わせが、抗 VEGF 治療中の血圧コントロールの改善とタンパク尿の予防につながるかどうかを確認します。 関連性を評価および特定するために特定の統計分析が実行され、他の患者の特徴と長期にわたる繰り返しの観察が説明されます。 研究者らはこの研究を6か月間にわたって実施する予定です。

研究VEG108844およびVEG105192は、同種のグループ、つまり腎がん患者を対象に同じ抗VEGF薬であるパゾパニブを研究するため選択されました。 同時に、プラセボ群と異なる抗VEGF薬であるスニチミブによる治療群を含めることで、異なるグループ間の初期比較が可能になります。

この研究から得られた結果は、1) 抗VEGF薬による血圧変化のパターン、2) 抗VEGF誘発性高血圧およびタンパク尿の予防および管理において、特定の降圧薬または薬物クラスが他の降圧薬よりも優れている可能性があるかどうかに関する重要な知識を提供するであろう。 この研究は、生成された仮説を検証することを目的としたさらなる臨床研究への道を開くでしょう。 得られた証拠は、抗VEGF誘発性高血圧症の管理に関する国内外のガイドラインの開発に貢献する可能性がある。

研究者らは、国内外の腫瘍学および/または高血圧学会で、また査読済みの科学雑誌に結果を発表することによって、この研究結果を広めることを計画している。

研究デザイン

選択された研究であるVEG105192およびVEG108844は、抗VEGF薬パゾパニブ対プラセボ（ランダム化二重盲検プラセボ対照研究、VEG105192）および別の抗VEGF薬（スニチミブ、 2 つの腎がん患者集団を対象とした無作為化、非盲検、並行グループ研究、VEG108844)。 どちらの研究でも、繰り返しの血圧測定（収縮期血圧、拡張期血圧、脈圧）、投薬（降圧薬を含む）、用量の変化、さらに多くの臨床的、人口統計的、生化学的特徴に関するデータが提供されます。 この情報は、これらの変数間の関連性の分析を行うために不可欠です。

選択された研究と研究対象集団

研究VEG105192およびVEG108844は、同様の研究グループ、つまり腎がん患者において、選択したVEGF阻害剤（パゾパニブ）とプラセボまたは別のVEGF阻害剤（スニミチブ）のいずれかを比較するため、選択されました。 さらに、両方の研究では、血圧の繰り返し測定と、投薬と用量の変更に関するデータが提供されます。 両方の研究を考慮すると、次のことが可能になります。 1) 異なる抗 VEGF 薬とプラセボを投与されている患者の血圧の時間的変化を特徴付ける。 2) 降圧薬の血圧降下効果がパゾパニブとスニチミブの投与を受けている患者で類似しているかどうかを評価する。

研究の一次エンドポイントと二次エンドポイント

主な目的は次の 4 つです。

1. 抗VEGF薬（パゾパニブおよびスニチニブ）によって引き起こされる高血圧の治療に、どのクラスの降圧薬が最も効果的かを評価する。

   このメカニズムは主に一酸化窒素 (NO) によって媒介されているようですが、レニン - アンジオテンシン系がさらに関与している可能性があるため、研究者らは、薬物 (アンジオテンシン変換酵素阻害剤 [ACEI]、アンジオテンシン II 受容体拮抗薬 [ARB]) が内皮機能に有益な効果をもたらすのではないかと仮説を立てています。およびカルシウムチャネル遮断薬[CCB]ベースの治療計画）は、従来のサイアザイド系利尿薬、ベータ遮断薬、または他の血管拡張薬よりも効果的である可能性が高い

2. 抗VEGF薬を開始する前に特定の降圧薬を使用すると、抗VEGF薬媒介性高血圧のリスクが軽減されるかどうかを評価する。

   このメカニズムは主に NO を介しているようですが、レニン - アンジオテンシン系がさらに関与している可能性があるため、研究者らは、内皮機能に有益な効果を持つ薬剤 (ACEI、ARB、および CCB ベースの治療計画) が VEGF 阻害剤の予防効果があるのではないかと仮説を立てています。媒介性高血圧。

3. 抗VEGF薬を開始する前にACEIまたはARB薬を使用すると、抗VEGF薬媒介タンパク尿のリスクが軽減されるかどうかを評価します。

   ACEI 薬と ARB 薬はタンパク尿を予防または軽減することが広く実証されているため、研究者らは、これらの薬は他の降圧薬を使用している人、または降圧薬を使用していない人よりも抗 VEGF 薬媒介タンパク尿を予防する可能性が高いと仮説を立てています。

4. ACEI または ARB 薬の使用が、抗 VEGF 薬の使用による腎細胞癌の生存率向上の予後を予測するかどうかを評価する。

これは、ACEI または ARB の使用者が全生存期間および無増悪生存期間を改善したことを発見した腎がん試験の最近の統合解析からの結果に基づく確認研究です [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)]。

研究者らはさらに、抗VEGF薬媒介性高血圧およびタンパク尿についてより深い洞察を提供し、その後の研究で確認するための仮説を立てるために探索的分析を行うことを目指している。 血圧変化の時間枠、形態および範囲、降圧薬の開始につながる血圧変化、利用された降圧戦略の分布、および血圧低下の時間枠、形態および程度。 ベースラインの共変量は、高血圧およびタンパク尿のリスクに影響を与えるだけでなく、降圧療法による血圧低下の程度を予測します。