Anti-VEGF-indusoidun hypertension mekanismit

Taustaa: Korkea verenpaine on yleinen komplikaatio, joka havaitaan syöpäpotilailla, joille on määrätty VEGF-lääkkeiden luokkaa. Kohonnut verenpaine, joka tunnetaan myös nimellä hypertensio, lisää sydänkohtausten ja aivohalvausten riskiä, ​​mikä vaikuttaa haitallisesti eloonjäämiseen ja elämänlaatuun tässä potilasryhmässä. Kuitenkin vain vähän tiedetään mekanismeista, jotka johtavat korkeaan verenpaineeseen anti-VEGF-lääkkeillä. Tämän seurauksena anti-VEGF-lääkkeen aiheuttaman verenpainetaudin hoito on suurelta osin empiiristä, joten se ei ole optimaalinen. Parempi tieto spesifisten verenpainetta alentavien lääkkeiden eli verenpainetta alentavien lääkkeiden vaikutuksista VEGF-lääkkeiden aiheuttamaan verenpaineeseen optimoi terapeuttisen hoidon ja vähentäisi kohonneen verenpaineen ja proteinurian riskiä syöpäpotilailla.

Menetelmät: Tutkijat pääsevät käsiksi kahden GSK:n kliinisen tutkimuksen tietokokonaisuuksiin, joissa käytetään anti-VEGF-lääkettä patsopanibia, ts. VEG108844 ja VEG105192, 1) sen määrittämiseksi, miten verenpaine muuttuu ajan myötä anti-VEGF-hoidon aloittamisen jälkeen; 2) tunnistaa, onko tutkimusta edeltävien ja lähtötason verenpainearvojen, spesifisillä verenpainelääkkeillä hoidon ja verenpaineen muutosten välillä anti-VEGF-hoidon aloittamisen jälkeen yhteyttä; ja 3) tunnistaa, johtavatko spesifiset verenpainetta alentavat lääkkeet ja lääkeyhdistelmät, jotka on määrätty joko ennen anti-VEGF-hoidon aloittamista tai sen jälkeen, parempaan verenpaineen hallintaan ja estävätkö proteinuriaa anti-VEGF-hoidon aikana. Erityisiä tilastollisia analyyseja tehdään assosiaatioiden arvioimiseksi ja tunnistamiseksi, ja niissä otetaan huomioon muut potilaan ominaisuudet ja toistuvat havainnot ajan myötä. Tutkijat suunnittelevat suorittavansa tämän tutkimuksen yli 6 kuukauden ajan.

Tutkimukset VEG108844 ja VEG105192 on valittu, koska ne tutkivat samaa anti-VEGF-lääkettä, patsopanibia, homogeenisessa ryhmässä, eli potilailla, joilla on munuaissyöpä. Samanaikaisesti lumelääkeryhmän sekä eri VEGF-lääkkeen, sunitimibin, hoitoryhmän sisällyttäminen mahdollistaa alustavat vertailut eri ryhmien välillä.

Tästä tutkimuksesta saadut tulokset antavat tärkeää tietoa 1) verenpaineen muutosmalleista anti-VEGF-lääkkeillä ja 2) ovatko tietyt verenpainelääkkeet tai lääkeluokat parempia kuin muut anti-VEGF-indusoidun verenpaineen ja proteinurian ehkäisyssä ja hoidossa. Tämä tutkimus tasoittaa tietä uusille kliinisille tutkimuksille, joiden tarkoituksena on testata luotuja hypoteeseja. Saatu näyttö voisi edistää kansallisten ja kansainvälisten ohjeiden kehittämistä VEGF:n aiheuttaman verenpainetaudin hallintaa varten.

Tutkijat aikovat levittää löydöksiä kansallisissa ja kansainvälisissä onkologian ja/tai verenpainetautikonferensseissa sekä julkaisemalla tulokset vertaisarvioiduissa tieteellisissä julkaisuissa.

Opintojen suunnittelu

Valitut tutkimukset, VEG105192 ja VEG108844, on suunniteltu tutkimaan anti-VEGF-lääkkeen patsopanibin tehoa plaseboon (satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, VEG105192) ja toiseen anti-VEGF-lääkkeeseen (sunitimibi, satunnaistettu, avoin, rinnakkaisryhmätutkimus, VEG108844) kahdessa munuaissyöpäpotilaspopulaatiossa. Molemmat tutkimukset tarjoavat tietoa toistuvista verenpainemittauksista (systolinen, diastolinen ja pulssipaine), lääkkeistä (mukaan lukien verenpainelääkkeet) ja annosmuutoksista sekä useista kliinisistä, demografisista ja biokemiallisista ominaisuuksista. Nämä tiedot ovat välttämättömiä näiden muuttujien välisten assosiaatioiden analysoimiseksi.

Tutki valikoituja ja tutki populaatioita

Tutkimukset VEG105192 ja VEG108844 on valittu, koska niissä verrataan valittua VEGF-inhibiittoria (patsopanibia) joko lumelääkkeeseen tai muuhun VEGF-inhibiittoriin (sunimitibi) samanlaisissa tutkimusryhmissä, eli munuaissyöpäpotilailla. Lisäksi molemmat tutkimukset tarjoavat toistuvia verenpainemittauksia ja tietoa lääkkeistä ja annosmuutoksista. Molempien tutkimusten huomioon ottaminen mahdollistaa: 1) verenpaineen ajallisten muutosten karakterisoinnin potilailla, jotka saavat erilaisia ​​anti-VEGF-lääkkeitä vs. lumelääkettä; ja 2) sen arvioiminen, ovatko verenpainetta alentavat vaikutukset samanlaisia ​​patopanibi vs. sunitimibi saavilla potilailla.

Tutkimuksen ensisijaiset ja toissijaiset päätepisteet

Ensisijaisia ​​tavoitteita tulee olemaan neljä:

1. Arvioida, mikä verenpainelääkeluokka on tehokkain anti-VEGF-lääkkeiden (patsopanibi ja sunitinibi) aiheuttaman verenpainetaudin hoidossa.

   Koska mekanismi vaikuttaa ensisijaisesti typpioksidin (NO) välittämältä ja mahdollisesti reniini-angiotensiinijärjestelmän lisäosallistumisesta, tutkijat olettavat, että lääkkeet, joilla on terveellisiä vaikutuksia endoteelin toimintaan (angiotensiinikonvertaasin estäjä [ACEI], angiotensiini II -reseptorin salpaaja [ARB] ja kalsiumkanavasalpaajaan [CCB] perustuvat hoito-ohjelmat) ovat todennäköisesti tehokkaampia kuin perinteiset tiatsididiureetit, beetasalpaajat tai muut vasodilataattorit

2. Sen arvioimiseksi, voiko tiettyjen verenpainelääkkeiden käyttö ennen anti-VEGF-lääkkeen aloittamista vähentää anti-VEGF-lääkevälitteisen verenpaineen riskiä.

   Koska mekanismi vaikuttaa ensisijaisesti NO-välitteiseltä ja mahdollisesti reniini-angiotensiinijärjestelmän lisäosallistuminen, tutkijat olettavat, että lääkkeillä, joilla on terveellisiä vaikutuksia endoteelin toimintaan (ACEI-, ARB- ja CCB-pohjaiset hoito-ohjelmat), voi olla ennaltaehkäisevä vaikutus VEGF-inhibiittoriin. välittynyt hypertensio.

3. Sen arvioimiseksi, voiko ACEI- tai ARB-lääkkeiden käyttö ennen anti-VEGF-lääkkeen aloittamista vähentää anti-VEGF-lääkevälitteisen proteinurian riskiä.

   Koska ACEI- ja ARB-lääkkeiden on laajalti osoitettu estävän tai vähentävän proteinuriaa, tutkijat olettavat, että nämä lääkkeet estävät todennäköisemmin anti-VEGF-lääkevälitteisen proteinurian kuin henkilöt, jotka käyttävät muita verenpainelääkkeitä tai eivät käytä verenpainelääkkeitä.

4. Arvioida, onko ACEI- tai ARB-lääkkeiden käyttö ennustavaa parantuneelle eloonjäämiselle munuaissolukarsinoomassa anti-VEGF-lääkkeiden käytöllä.

Tämä on vahvistava tutkimus, joka perustuu äskettäin tehdyn yhdistetyn munuaissyöpätutkimusten analyysin tuloksiin, joiden mukaan ACEI:n tai ARB:n käyttäjillä oli parantunut kokonaiseloonjääminen ja taudin etenemisvapaa [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)].

Tutkijat pyrkivät lisäksi suorittamaan tutkivia analyysejä antaakseen paremman käsityksen anti-VEGF-lääkevälitteisestä verenpaineesta ja proteinuriasta ja nostaa hypoteeseja vahvistusta myöhemmissä tutkimuksissa, esim. verenpaineen muutosten aikakehys, muoto ja laajuus, verenpaineen alentamiseen johtavat verenpaineen muutokset, käytettyjen verenpainelääkkeiden jakautuminen sekä verenpaineen laskun aikakehys, muoto ja laajuus. Perustason kovariaatit, jotka vaikuttavat verenpaineen ja proteinurian riskiin sekä ennustavat verenpaineen laskun astetta verenpainetta alentavalla hoidolla.