Mechanismen der Anti-VEGF-induzierten Hypertonie

Hintergrund: Hoher Blutdruck ist eine häufige Komplikation, die bei Krebspatienten beobachtet wird, denen eine Klasse von Medikamenten verschrieben wird, die als Anti-VEGF-Medikamente bekannt sind. Erhöhter Blutdruck, auch Hypertonie genannt, erhöht das Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle und beeinträchtigt somit das Überleben und die Lebensqualität dieser Patientengruppe. Allerdings ist wenig über die Mechanismen bekannt, die bei Anti-VEGF-Medikamenten zu Bluthochdruck führen. Infolgedessen erfolgt die Behandlung der durch Anti-VEGF-Medikamente induzierten Hypertonie weitgehend empirisch und ist daher nicht optimal. Ein besseres Wissen über die Wirkung spezifischer blutdrucksenkender Medikamente, d. h. Antihypertensiva, auf den durch Anti-VEGF-Arzneimittel induzierten Bluthochdruck würde das Therapiemanagement optimieren und das mit Bluthochdruck und Proteinurie bei Krebspatienten verbundene Risiko verringern.

Methoden: Die Forscher werden auf die Datensätze zweier klinischer GSK-Studien mit dem Anti-VEGF-Medikament Pazopanib zugreifen, d. h. VEG108844 und VEG105192, um 1) die Art und Weise zu bestimmen, wie sich der Blutdruck im Laufe der Zeit nach Beginn der Anti-VEGF-Behandlung verändert; 2) feststellen, ob es einen Zusammenhang zwischen den Blutdruckwerten vor der Studie und den Ausgangswerten, der Behandlung mit bestimmten blutdrucksenkenden Arzneimitteln und Veränderungen des Blutdrucks nach Beginn der Anti-VEGF-Behandlung gibt; und 3) ermitteln, ob bestimmte blutdrucksenkende Arzneimittel und Arzneimittelkombinationen, die entweder vor oder nach Beginn der Anti-VEGF-Behandlung verschrieben werden, zu einer besseren Blutdruckkontrolle führen und Proteinurie während der Anti-VEGF-Behandlung verhindern. Spezifische statistische Analysen werden durchgeführt, um Zusammenhänge zu bewerten und zu identifizieren und die Merkmale anderer Patienten sowie wiederholte Beobachtungen im Laufe der Zeit zu berücksichtigen. Die Forscher planen, diese Studie über einen Zeitraum von 6 Monaten durchzuführen.

Die Studien VEG108844 und VEG105192 wurden ausgewählt, da sie das gleiche Anti-VEGF-Medikament Pazopanib in einer homogenen Gruppe, d. h. Patienten mit Nierenkrebs, untersuchen. Gleichzeitig wird die Einbeziehung eines Placebo-Arms sowie eines Behandlungsarms mit einem anderen Anti-VEGF-Medikament, Sunitimib, erste Vergleiche zwischen verschiedenen Gruppen ermöglichen.

Die aus dieser Studie abgeleiteten Ergebnisse werden wichtige Erkenntnisse über 1) Muster von Blutdruckänderungen bei Anti-VEGF-Medikamenten und 2) darüber liefern, ob bestimmte blutdrucksenkende Medikamente oder Medikamentenklassen möglicherweise besser als andere bei der Vorbeugung und Behandlung von Anti-VEGF-induzierter Hypertonie und Proteinurie sind. Diese Forschung wird den Weg für weitere klinische Studien ebnen, die darauf abzielen, die aufgestellten Hypothesen zu testen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten zur Entwicklung nationaler und internationaler Leitlinien für die Behandlung von Anti-VEGF-induzierter Hypertonie beitragen.

Die Forscher planen, die Ergebnisse auf nationalen und internationalen Onkologie- und/oder Bluthochdruckkonferenzen zu verbreiten und die Ergebnisse in von Experten begutachteten wissenschaftlichen Fachzeitschriften zu veröffentlichen.

Studiendesign

Die ausgewählten Studien, VEG105192 und VEG108844, wurden entwickelt, um die Wirksamkeit des Anti-VEGF-Medikaments Pazopanib im Vergleich zu Placebo (randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, VEG105192) und im Vergleich zu einem anderen Anti-VEGF-Medikament (Sunitimib, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie, VEG108844) an zwei Populationen von Nierenkrebspatienten. Beide Studien liefern Daten zu wiederholten Blutdruckmessungen (systolischer, diastolischer und Pulsdruck), Medikamenten (einschließlich blutdrucksenkender Medikamente) und Dosisänderungen sowie einer Reihe klinischer, demografischer und biochemischer Merkmale. Diese Informationen sind für die Analyse der Zusammenhänge zwischen diesen Variablen unerlässlich.

Ausgewählte Studien und Studienpopulationen

Die Studien VEG105192 und VEG108844 wurden ausgewählt, weil sie den gewählten VEGF-Hemmer (Pazopanib) mit entweder einem Placebo oder einem anderen VEGF-Hemmer (Sunimitib) in ähnlichen Studiengruppen, d. h. Patienten mit Nierenkrebs, vergleichen. Darüber hinaus liefern beide Studien wiederholte Blutdruckmessungen sowie Daten zu Medikamenten und Dosisänderungen. Die Berücksichtigung beider Studien ermöglicht Folgendes: 1) Charakterisierung zeitlicher Veränderungen des Blutdrucks bei Patienten, die verschiedene Anti-VEGF-Medikamente im Vergleich zu Placebo erhalten; und 2) Beurteilung, ob die blutdrucksenkenden Wirkungen von blutdrucksenkenden Medikamenten bei Patienten, die Pazopanib oder Sunitimib erhalten, ähnlich sind.

Primäre und sekundäre Endpunkte der Studie

Es gibt vier Hauptziele:

1. Es sollte beurteilt werden, welche blutdrucksenkende Arzneimittelklasse für die Behandlung von Bluthochdruck, der durch Anti-VEGF-Medikamente (Pazopanib und Sunitinib) verursacht wird, am wirksamsten ist.

   Da der Mechanismus in erster Linie durch Stickstoffmonoxid (NO) vermittelt zu sein scheint und möglicherweise zusätzlich das Renin-Angiotensin-System beteiligt ist, gehen die Forscher davon aus, dass Arzneimittel mit heilsamer Wirkung auf die Endothelfunktion (Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer [ACEI], Angiotensin-II-Rezeptorblocker [ARB]) und auf Kalziumkanalblockern [CCB] basierende Behandlungsschemata) sind mit größerer Wahrscheinlichkeit wirksam als herkömmliche Thiaziddiuretika, Betablocker oder andere Vasodilatatoren

2. Um zu beurteilen, ob die Einnahme spezifischer blutdrucksenkender Medikamente vor Beginn einer Anti-VEGF-Medikamente das Risiko einer durch Anti-VEGF-Medikamente vermittelten Hypertonie verringern kann.

   Da der Mechanismus in erster Linie NO-vermittelt zu sein scheint, mit möglicher zusätzlicher Beteiligung des Renin-Angiotensin-Systems, gehen die Forscher davon aus, dass Medikamente mit heilsamer Wirkung auf die Endothelfunktion (ACEI-, ARB- und CCB-basierte Behandlungsschemata) eine vorbeugende Wirkung auf den VEGF-Inhibitor haben könnten vermittelter Bluthochdruck.

3. Um zu beurteilen, ob die Einnahme von ACEI- oder ARB-Medikamenten vor Beginn einer Anti-VEGF-Medikamente das Risiko einer durch Anti-VEGF-Medikamente vermittelten Proteinurie verringern kann.

   Da ACEI- und ARB-Medikamente nachweislich Proteinurie verhindern oder reduzieren, gehen die Forscher davon aus, dass diese Medikamente eine durch Anti-VEGF-Medikamente vermittelte Proteinurie mit größerer Wahrscheinlichkeit verhindern als Personen, die andere blutdrucksenkende Medikamente oder keine blutdrucksenkenden Medikamente einnehmen.

4. Um zu beurteilen, ob der Einsatz von ACEI- oder ARB-Medikamenten prognostisch für ein verbessertes Überleben bei Nierenzellkarzinomen durch den Einsatz von Anti-VEGF-Medikamenten ist.

Hierbei handelt es sich um eine bestätigende Studie, die auf den Ergebnissen einer kürzlich durchgeführten gepoolten Analyse von Nierenkrebsstudien basiert und ergab, dass Anwender von ACEI oder ARB ein insgesamt verbessertes und progressionsfreies Überleben hatten [J Clin Oncol 32, 2014 (Suppl 4; Abstr 437)].

Die Forscher wollen außerdem explorative Analysen durchführen, um einen besseren Einblick in die durch Anti-VEGF-Medikamente vermittelte Hypertonie und Proteinurie zu gewinnen und Hypothesen zur Bestätigung in nachfolgenden Studien aufzustellen, z. B. Zeitrahmen, Form und Ausmaß der Blutdruckveränderungen, Blutdruckveränderungen, die zur Einleitung von blutdrucksenkenden Medikamenten führen, Verteilung der eingesetzten blutdrucksenkenden Strategien sowie Zeitrahmen, Form und Ausmaß der Blutdrucksenkungen. Basiskovariaten, die das Risiko von Bluthochdruck und Proteinurie beeinflussen und das Ausmaß der Blutdrucksenkung durch eine blutdrucksenkende Therapie vorhersagen.