Mécanismes de l'hypertension induite par les anti-VEGF

Contexte : L'hypertension artérielle est une complication courante observée chez les patients cancéreux à qui on a prescrit une classe de médicaments appelés médicaments anti-VEGF. L'augmentation de la pression artérielle, également connue sous le nom d'hypertension, augmente le risque de crises cardiaques et d'accidents vasculaires cérébraux, affectant ainsi la survie et la qualité de vie de ce groupe de patients. Cependant, on sait peu de choses sur les mécanismes conduisant à l'hypertension artérielle avec les médicaments anti-VEGF. En conséquence, la prise en charge de l'hypertension induite par les médicaments anti-VEGF est largement empirique, donc sous-optimale. Une meilleure connaissance des effets des médicaments hypotenseurs spécifiques, c'est-à-dire des antihypertenseurs, sur l'hypertension induite par les médicaments anti-VEGF permettrait d'optimiser la prise en charge thérapeutique et de réduire le risque associé à l'hypertension et à la protéinurie chez les patients atteints de cancer.

Méthodes : Les chercheurs accéderont aux ensembles de données de deux essais cliniques de GSK utilisant le médicament anti-VEGF pazopanib, c'est-à-dire VEG108844 et VEG105192, afin de 1) déterminer l'évolution de la pression artérielle dans le temps après le début du traitement anti-VEGF ; 2) identifier s'il existe des relations entre les valeurs de tension artérielle avant l'étude et de base, le traitement avec des médicaments antihypertenseurs spécifiques et les changements de tension artérielle après le début du traitement anti-VEGF ; et 3) identifier si des médicaments antihypertenseurs spécifiques et des combinaisons de médicaments, prescrits avant ou après le début du traitement anti-VEGF, conduisent à un meilleur contrôle de la pression artérielle et préviennent la protéinurie pendant le traitement anti-VEGF. Des analyses statistiques spécifiques seront menées pour évaluer et identifier les associations et prendront en compte les caractéristiques des autres patients et les observations répétées au fil du temps. Les investigateurs prévoient de mener cette étude sur 6 mois.

Les études VEG108844 et VEG105192 ont été sélectionnées car elles étudient le même médicament anti-VEGF, le pazopanib, dans un groupe homogène, c'est-à-dire des patients atteints d'un cancer du rein. Dans le même temps, l'inclusion d'un bras placebo ainsi que d'un bras de traitement avec un médicament anti-VEGF différent, le sunitimib, permettra des comparaisons initiales entre différents groupes.

Les résultats découlant de cette étude fourniront des connaissances importantes sur 1) les schémas de modification de la pression artérielle avec les médicaments anti-VEGF et 2) si des médicaments ou des classes de médicaments antihypertenseurs spécifiques pourraient être meilleurs que d'autres pour prévenir et gérer l'hypertension et la protéinurie induites par les anti-VEGF. Cette recherche ouvrira la voie à d'autres études cliniques visant à tester les hypothèses générées. Les preuves générées pourraient contribuer à l'élaboration de lignes directrices nationales et internationales pour la prise en charge de l'hypertension induite par les anti-VEGF.

Les chercheurs prévoient de diffuser les résultats lors de conférences nationales et internationales sur l'oncologie et/ou l'hypertension et en publiant les résultats dans des revues scientifiques à comité de lecture.

Étudier le design

Les études sélectionnées, VEG105192 et VEG108844, ont été conçues pour étudier l'efficacité du médicament anti-VEGF pazopanib par rapport au placebo (étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, VEG105192) et par rapport à un autre médicament anti-VEGF (sunitimib, étude randomisée, ouverte, en groupes parallèles, VEG108844) dans deux populations de patients atteints d'un cancer du rein. Les deux études fournissent des données sur les mesures répétées de la pression artérielle (pression systolique, diastolique et pulsée), les médicaments (y compris les médicaments antihypertenseurs) et les changements de dose ainsi qu'un certain nombre de caractéristiques cliniques, démographiques et biochimiques. Ces informations sont essentielles pour effectuer une analyse des associations entre ces variables.

Études sélectionnées et populations étudiées

Les études VEG105192 et VEG108844 ont été sélectionnées car elles comparent l'inhibiteur du VEGF choisi (pazopanib) à un placebo ou à un autre inhibiteur du VEGF (sunimitib) dans des groupes d'étude similaires, c'est-à-dire des patients atteints d'un cancer du rein. De plus, les deux études fournissent des mesures répétées de la pression artérielle et des données sur les médicaments et les changements de dose. La prise en compte des deux études permettra : 1) de caractériser les changements temporels de la pression artérielle chez les patients recevant différents médicaments anti-VEGF par rapport à un placebo ; et 2) évaluer si les effets hypotenseurs des médicaments antihypertenseurs sont similaires chez les patients recevant du pazopanib par rapport au sunitimib.

Critères d'évaluation primaires et secondaires de l'étude

Il y aura quatre objectifs principaux :

1. Évaluer quelle classe de médicaments antihypertenseurs est la plus efficace pour le traitement de l'hypertension induite par les médicaments anti-VEGF (pazopanib et sunitinib).

   Comme le mécanisme semble principalement médié par l'oxyde nitrique (NO), avec une possible implication supplémentaire du système rénine-angiotensine, les chercheurs émettent l'hypothèse que les médicaments ayant des effets salutaires sur la fonction endothéliale (inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine [IECA], antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II [ARA] et les schémas thérapeutiques à base d'inhibiteurs calciques [ICC]) sont plus susceptibles d'être efficaces que les diurétiques thiazidiques traditionnels, les bêta-bloquants ou d'autres vasodilatateurs

2. Évaluer si l'utilisation de médicaments antihypertenseurs spécifiques avant de commencer un médicament anti-VEGF peut réduire le risque d'hypertension médiée par les médicaments anti-VEGF.

   Comme le mécanisme semble principalement médié par le NO, avec une possible implication supplémentaire du système rénine-angiotensine, les chercheurs émettent l'hypothèse que les médicaments ayant des effets salutaires sur la fonction endothéliale (schémas thérapeutiques à base d'ACEI, d'ARB et de CCB) pourraient avoir un effet préventif sur l'inhibiteur du VEGF. l'hypertension médiatisée.

3. Évaluer si l'utilisation d'ACEI ou d'ARA avant de commencer un médicament anti-VEGF peut réduire le risque de protéinurie médiée par les médicaments anti-VEGF.

   Comme il a été largement démontré que les médicaments ACEI et ARB préviennent ou réduisent la protéinurie, les chercheurs émettent l'hypothèse que ces médicaments sont plus susceptibles de prévenir la protéinurie médiée par les médicaments anti-VEGF que les personnes utilisant d'autres médicaments antihypertenseurs ou aucun médicament antihypertenseur.

4. Évaluer si l'utilisation d'ACEI ou d'ARB est pronostique pour une amélioration de la survie dans le carcinome à cellules rénales avec l'utilisation de médicaments anti-VEGF.

Il s'agit d'une étude de confirmation basée sur les résultats d'une récente analyse groupée d'essais sur le cancer du rein qui a révélé que les utilisateurs d'ACEI ou d'ARB avaient amélioré la survie globale et sans progression [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)].

Les chercheurs visent en outre à entreprendre des analyses exploratoires pour mieux comprendre l'hypertension et la protéinurie médiées par les médicaments anti-VEGF et émettre des hypothèses pour confirmation dans des études ultérieures, par ex. la durée, la forme et l'étendue des modifications de la TA, les modifications de la TA conduisant à l'initiation des antihypertenseurs, la distribution des stratégies antihypertensives utilisées, et la durée, la forme et l'étendue des réductions de la TA. Covariables de base influençant le risque d'hypertension et de protéinurie ainsi que prédisant l'étendue de la réduction de la PA avec un traitement antihypertenseur.