Meccanismi dell'ipertensione indotta da Anti-VEGF

Sfondo: L'ipertensione è una complicanza comune osservata nei pazienti oncologici a cui è stata prescritta una classe di farmaci noti come farmaci anti-VEGF. L'aumento della pressione sanguigna, noto anche come ipertensione, aumenta il rischio di infarti e ictus, influenzando negativamente la sopravvivenza e la qualità della vita in questo gruppo di pazienti. Tuttavia, si sa poco sui meccanismi che portano all'ipertensione con i farmaci anti-VEGF. Di conseguenza, la gestione dell'ipertensione indotta da farmaci anti-VEGF è in gran parte empirica, quindi non ottimale. Una migliore conoscenza degli effetti di specifici farmaci antiipertensivi, ad esempio gli antipertensivi, sull'ipertensione indotta da farmaci anti-VEGF ottimizzerebbe la gestione terapeutica e ridurrebbe il rischio associato a ipertensione e proteinuria nei pazienti con cancro.

Metodi: gli investigatori accederanno ai set di dati di due studi clinici GSK utilizzando il farmaco anti-VEGF pazopanib, ovvero VEG108844 e VEG105192, al fine di 1) determinare il modo in cui la pressione arteriosa cambia nel tempo dopo l'inizio del trattamento anti-VEGF; 2) identificare se esistono relazioni tra i valori della pressione arteriosa pre-studio e basale, il trattamento con farmaci antipertensivi specifici e le variazioni della pressione arteriosa dopo l'inizio del trattamento anti-VEGF; e 3) identificare se specifici farmaci antipertensivi e combinazioni di farmaci, prescritti prima o dopo l'inizio del trattamento anti-VEGF, portino a un migliore controllo della pressione arteriosa e prevengano la proteinuria durante il trattamento anti-VEGF. Saranno condotte analisi statistiche specifiche per valutare e identificare le associazioni e terranno conto delle caratteristiche di altri pazienti e delle osservazioni ripetute nel tempo. I ricercatori hanno in programma di condurre questo studio per 6 mesi.

Gli studi VEG108844 e VEG105192 sono stati selezionati in quanto studiano lo stesso farmaco anti-VEGF, pazopanib, in un gruppo omogeneo, cioè pazienti con carcinoma renale. Allo stesso tempo, l'inclusione di un braccio placebo e di un braccio di trattamento con un diverso farmaco anti-VEGF, il sunitimib, consentirà confronti iniziali tra gruppi diversi.

I risultati derivanti da questo studio forniranno importanti conoscenze su 1) modelli di variazione della pressione arteriosa con farmaci anti-VEGF e 2) se specifici farmaci antipertensivi o classi di farmaci potrebbero essere migliori di altri nella prevenzione e nella gestione dell'ipertensione e della proteinuria indotte da anti-VEGF. Questa ricerca aprirà la strada a ulteriori studi clinici volti a testare le ipotesi generate. Le evidenze generate potrebbero contribuire allo sviluppo di linee guida nazionali e internazionali per la gestione dell'ipertensione indotta da anti-VEGF.

I ricercatori hanno in programma di diffondere i risultati a conferenze nazionali e internazionali di oncologia e/o ipertensione e pubblicando i risultati su riviste scientifiche sottoposte a revisione paritaria.

Progettazione dello studio

Gli studi selezionati, VEG105192 e VEG108844, sono stati progettati per valutare l'efficacia del farmaco anti-VEGF pazopanib rispetto al placebo (studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, VEG105192) e rispetto a un altro farmaco anti-VEGF (sunitimib, studio randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, VEG108844) in due popolazioni di pazienti con carcinoma renale. Entrambi gli studi forniscono dati su misurazioni ripetute della pressione arteriosa (pressione sistolica, diastolica e del polso), farmaci (inclusi farmaci antipertensivi) e modifiche della dose, nonché una serie di caratteristiche cliniche, demografiche e biochimiche. Questa informazione è essenziale per condurre l'analisi delle associazioni tra queste variabili.

Studi selezionati e popolazioni di studio

Gli studi VEG105192 e VEG108844 sono stati selezionati perché confrontano l'inibitore del VEGF scelto (pazopanib) con un placebo o un altro inibitore del VEGF (sunimitib) in gruppi di studio simili, ad esempio pazienti con carcinoma renale. Inoltre, entrambi gli studi forniscono misurazioni ripetute della pressione arteriosa e dati sui farmaci e sui cambiamenti di dose. La considerazione di entrambi gli studi consentirà di: 1) caratterizzare i cambiamenti temporali della pressione arteriosa in pazienti trattati con diversi farmaci anti-VEGF rispetto al placebo; e 2) valutare se gli effetti ipotensivi dei farmaci antiipertensivi sono simili nei pazienti trattati con pazopanib vs. sunitimib.

Endpoint primari e secondari per lo studio

Gli obiettivi primari saranno quattro:

1. Valutare quale classe di farmaci antipertensivi è più efficace per il trattamento dell'ipertensione indotta da farmaci anti-VEGF (pazopanib e sunitinib).

   Poiché il meccanismo sembra principalmente mediato dall'ossido nitrico (NO), con possibile coinvolgimento aggiuntivo del sistema renina-angiotensina, i ricercatori ipotizzano che i farmaci con effetti salutari sulla funzione endoteliale (inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ACEI], bloccante del recettore dell'angiotensina II [ARB] e regimi terapeutici a base di bloccanti dei canali del calcio [CCB]) hanno maggiori probabilità di essere efficaci rispetto ai tradizionali diuretici tiazidici, beta-bloccanti o altri vasodilatatori

2. Valutare se l'uso di specifici farmaci antipertensivi prima di iniziare un farmaco anti-VEGF possa ridurre il rischio di ipertensione mediata da farmaci anti-VEGF.

   Poiché il meccanismo sembra principalmente mediato da NO, con possibile coinvolgimento aggiuntivo del sistema renina-angiotensina, i ricercatori ipotizzano che i farmaci con effetti salutari sulla funzione endoteliale (regimi di trattamento basati su ACEI, ARB e CCB) possano avere un effetto preventivo sull'inibitore del VEGF ipertensione mediata.

3. Valutare se l'uso di farmaci ACEI o ARB prima di iniziare un farmaco anti-VEGF possa ridurre il rischio di proteinuria mediata da farmaci anti-VEGF.

   Poiché è stato ampiamente dimostrato che i farmaci ACEI e ARB prevengono o riducono la proteinuria, i ricercatori ipotizzano che questi farmaci abbiano maggiori probabilità di prevenire la proteinuria mediata da farmaci anti-VEGF rispetto agli individui che utilizzano altri farmaci antipertensivi o nessun farmaco antipertensivo.

4. Valutare se l'uso di farmaci ACEI o ARB è prognostico per una migliore sopravvivenza nel carcinoma a cellule renali con l'uso di farmaci anti-VEGF.

Questo è uno studio di conferma basato sui risultati di una recente analisi aggregata di studi sul carcinoma renale che ha rilevato che gli utilizzatori di ACEI o ARB avevano migliorato la sopravvivenza globale e libera da progressione [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)].

I ricercatori mirano inoltre a intraprendere analisi esplorative per fornire una maggiore comprensione dell'ipertensione e della proteinuria mediate da farmaci anti-VEGF e sollevare ipotesi per la conferma in studi successivi, ad es. intervallo di tempo, forma ed entità delle variazioni della pressione arteriosa, alterazioni della pressione arteriosa che portano all'inizio di antipertensivi, distribuzione delle strategie antipertensive utilizzate e intervallo di tempo, forma ed entità delle riduzioni della pressione arteriosa. Le covariate al basale influenzano il rischio di ipertensione e proteinuria, oltre a prevedere l'entità della riduzione della pressione arteriosa con la terapia antipertensiva.