Mekanismer for anti-VEGF-indusert hypertensjon

Bakgrunn: Høyt blodtrykk er en vanlig komplikasjon observert hos kreftpasienter som er foreskrevet en klasse med medisiner kjent som anti-VEGF-medisiner. Økt blodtrykk, også kjent som hypertensjon, øker risikoen for hjerteinfarkt og hjerneslag, og påvirker dermed overlevelse og livskvalitet i denne pasientgruppen. Imidlertid er lite kjent om mekanismene som fører til høyt blodtrykk med anti-VEGF-medisiner. Som et resultat er behandlingen av anti-VEGF medikamentindusert hypertensjon stort sett empirisk, og derfor suboptimal. En bedre kunnskap om effekten av spesifikke blodtrykkssenkende legemidler, det vil si antihypertensiva, på anti-VEGF medikamentindusert hypertensjon vil optimere terapeutisk behandling og redusere risikoen forbundet med hypertensjon og proteinuri hos pasienter med kreft.

Metoder: Etterforskerne vil få tilgang til datasettene til to GSK kliniske studier som bruker anti-VEGF stoffet pazopanib, dvs. VEG108844 og VEG105192, for å 1) bestemme hvordan blodtrykket endres over tid etter påbegynt anti-VEGF-behandling; 2) identifisere om det er noen sammenhenger mellom pre-studie og baseline blodtrykksverdier, behandling med spesifikke antihypertensiva og endringer i blodtrykk etter oppstart av anti-VEGF-behandling; og 3) identifisere om spesifikke antihypertensiva og medikamentkombinasjoner, foreskrevet enten før eller etter oppstart av anti-VEGF-behandling, fører til en bedre blodtrykkskontroll og forhindrer proteinuri under anti-VEGF-behandling. Spesifikke statistiske analyser vil bli utført for å vurdere og identifisere assosiasjoner og vil redegjøre for andre pasients egenskaper og gjentatte observasjoner over tid. Etterforskerne planlegger å gjennomføre denne studien over 6 måneder.

Studiene VEG108844 og VEG105192 er valgt fordi de undersøker det samme anti-VEGF-legemidlet, pazopanib, i en homogen gruppe, dvs. pasienter med nyrekreft. Samtidig vil inkludering av en placeboarm samt en behandlingsarm med et annet anti-VEGF-legemiddel, sunitimib, tillate innledende sammenligninger på tvers av ulike grupper.

Resultatene fra denne studien vil gi viktig kunnskap om 1) mønstre av blodtrykksendringer med anti-VEGF-legemidler og 2) om spesifikke antihypertensiva eller legemiddelklasser kan være bedre enn andre når det gjelder å forebygge og håndtere anti-VEGF-indusert hypertensjon og proteinuri. Denne forskningen vil bane vei for ytterligere kliniske studier rettet mot å teste hypotesene som genereres. Beviset som genereres kan bidra til utviklingen av nasjonale og internasjonale retningslinjer for håndtering av anti-VEGF-indusert hypertensjon.

Etterforskerne planlegger å spre funnene på nasjonale og internasjonale onkologi- og/eller hypertensjonskonferanser og ved å publisere resultatene i fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter.

Studere design

De utvalgte studiene, VEG105192 og VEG108844, er designet for å undersøke effekten av anti-VEGF-legemidlet pazopanib vs. placebo (randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie, VEG105192) og vs. et annet anti-VEGF-legemiddel (sunitimib, randomisert, åpen, parallell gruppestudie, VEG108844) i to nyrekreftpasientpopulasjoner. Begge studiene gir data om gjentatte blodtrykksmålinger (systolisk, diastolisk og pulstrykk), medisiner (inkludert antihypertensive medisiner) og doseendringer samt en rekke kliniske, demografiske og biokjemiske egenskaper. Denne informasjonen er viktig for å kunne analysere assosiasjoner mellom disse variablene.

Utvalgte studier og studiepopulasjoner

Studiene VEG105192 og VEG108844 er valgt fordi de sammenligner den valgte VEGF-hemmeren (pazopanib) med enten en placebo eller en annen VEGF-hemmer (sunimitib) i lignende studiegrupper, dvs. pasienter med nyrekreft. Dessuten gir begge studiene gjentatte mål på blodtrykk og data om medisiner og doseendringer. Vurdering av begge studiene vil tillate: 1) karakterisering av blodtrykks temporale endringer hos pasienter som får forskjellige anti-VEGF-medisiner vs. placebo; og 2) vurdere om de blodtrykkssenkende effektene av antihypertensiva er like hos pasienter som får pazopanib vs. sunitimib.

Primære og sekundære endepunkter for studien

Det vil være fire hovedmål:

1. For å vurdere hvilken antihypertensiv medikamentklasse som er mest effektiv for behandling av hypertensjon indusert av anti-VEGF-medisiner (pazopanib og sunitinib).

   Siden mekanismen primært ser ut til å være nitrogenoksid (NO) mediert, med mulig ytterligere involvering av renin-angiotensin-systemet, antar etterforskerne at legemidler med helsebringende effekter på endotelfunksjonen (angiotensinkonverterende enzymhemmer [ACEI], angiotensin II-reseptorblokker [ARB] og kalsiumkanalblokker [CCB]-baserte behandlingsregimer) er mer sannsynlig å være effektive enn tradisjonelle tiaziddiuretika, betablokkere eller andre vasodilatorer

2. For å vurdere om bruk av spesifikke antihypertensive legemidler før oppstart av et anti-VEGF-legemiddel kan redusere risikoen for anti-VEGF-medikamentmediert hypertensjon.

   Siden mekanismen primært virker NO-mediert, med mulig ytterligere involvering av renin-angiotensin-systemet, antar etterforskerne at legemidler med helsebringende effekter på endotelfunksjonen (ACEI, ARB og CCB-baserte behandlingsregimer) kan ha en forebyggende effekt på VEGF-hemmeren. mediert hypertensjon.

3. For å vurdere om bruk av ACEI- eller ARB-legemidler før oppstart av et anti-VEGF-legemiddel kan redusere risikoen for anti-VEGF-medikamentmediert proteinuri.

   Ettersom ACEI- og ARB-legemidler har blitt bredt demonstrert for å forhindre eller redusere proteinuri, antar etterforskerne at disse medikamentene er mer sannsynlig å forhindre anti-VEGF medikamentmediert proteinuri enn individer som bruker andre antihypertensive legemidler eller ingen antihypertensive legemidler.

4. For å vurdere om bruk av ACEI- eller ARB-legemidler er prognostisk for forbedret overlevelse ved nyrecellekarsinom med anti-VEGF-medisinbruk.

Dette er en bekreftende studie basert på funn fra en nylig samlet analyse av nyrekreftstudier som fant at brukere av ACEI eller ARB hadde forbedret total og progresjonsfri overlevelse [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)].

Etterforskerne tar videre sikte på å gjennomføre utforskende analyser for å gi større innsikt i anti-VEGF medikamentmediert hypertensjon og proteinuri og reise hypoteser for bekreftelse i påfølgende studier, f.eks. tidsramme, form og omfang av BP-endringer, BP-endringer som fører til initiering av antihypertensiva, distribusjon av antihypertensive strategier som brukes, og tidsramme, form og omfang av BP-reduksjoner. Baseline-kovariater som påvirker risikoen for hypertensjon og proteinuri, samt forutsi omfanget av BP-reduksjon med antihypertensiv behandling.