Mechanismen van door anti-VEGF geïnduceerde hypertensie

Achtergrond: Hoge bloeddruk is een veel voorkomende complicatie die wordt waargenomen bij kankerpatiënten die een klasse medicijnen voorgeschreven krijgen die bekend staan ​​als anti-VEGF-geneesmiddelen. Een verhoogde bloeddruk, ook wel hypertensie genoemd, verhoogt het risico op hartaanvallen en beroertes, waardoor de overleving en kwaliteit van leven van deze patiëntengroep negatief worden beïnvloed. Er is echter weinig bekend over de mechanismen die leiden tot hoge bloeddruk met anti-VEGF-geneesmiddelen. Als gevolg hiervan is de behandeling van anti-VEGF-geneesmiddelgeïnduceerde hypertensie grotendeels empirisch en dus suboptimaal. Een betere kennis van de effecten van specifieke bloeddrukverlagende geneesmiddelen, d.w.z. antihypertensiva, op anti-VEGF-geneesmiddelgeïnduceerde hypertensie zou de therapeutische behandeling optimaliseren en het risico geassocieerd met hypertensie en proteïnurie bij patiënten met kanker verminderen.

Methoden: De onderzoekers zullen toegang krijgen tot de datasets van twee klinische GSK-onderzoeken met het anti-VEGF-geneesmiddel pazopanib, d.w.z. VEG108844 en VEG105192, om 1) de manier te bepalen waarop de bloeddruk in de loop van de tijd verandert na aanvang van de anti-VEGF-behandeling; 2) vast te stellen of er verbanden zijn tussen pre-studie en baseline bloeddrukwaarden, behandeling met specifieke antihypertensiva en veranderingen in bloeddruk na aanvang van anti-VEGF-behandeling; en 3) identificeren of specifieke antihypertensiva en medicijncombinaties, voorgeschreven voor of na aanvang van anti-VEGF-behandeling, leiden tot een betere bloeddrukcontrole en proteïnurie voorkomen tijdens anti-VEGF-behandeling. Specifieke statistische analyses zullen worden uitgevoerd om associaties te beoordelen en te identificeren en zullen rekening houden met de kenmerken van andere patiënten en herhaalde observaties in de loop van de tijd. De onderzoekers zijn van plan dit onderzoek gedurende 6 maanden uit te voeren.

Studies VEG108844 en VEG105192 zijn geselecteerd omdat ze hetzelfde anti-VEGF-geneesmiddel, pazopanib, onderzoeken in een homogene groep, d.w.z. patiënten met nierkanker. Tegelijkertijd zal opname van een placebo-arm en een behandelingsarm met een ander anti-VEGF-medicijn, sunitimib, eerste vergelijkingen tussen verschillende groepen mogelijk maken.

De resultaten van deze studie zullen belangrijke kennis verschaffen over 1) patronen van bloeddrukveranderingen met anti-VEGF-medicijnen en 2) of specifieke antihypertensiva of medicijnklassen beter zijn dan andere bij het voorkomen en beheersen van anti-VEGF-geïnduceerde hypertensie en proteïnurie. Dit onderzoek zal de weg vrijmaken voor verdere klinische studies gericht op het testen van de gegenereerde hypothesen. Het gegenereerde bewijs zou kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nationale en internationale richtlijnen voor de behandeling van anti-VEGF-geïnduceerde hypertensie.

De onderzoekers zijn van plan de bevindingen te verspreiden op nationale en internationale conferenties over oncologie en/of hypertensie en door de resultaten te publiceren in door vakgenoten beoordeelde wetenschappelijke tijdschriften.

Ontwerp ontwerpen

De geselecteerde onderzoeken, VEG105192 en VEG108844, zijn opgezet om de werkzaamheid te onderzoeken van het anti-VEGF-geneesmiddel pazopanib vs. placebo (gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, VEG105192) en vs. een ander anti-VEGF-geneesmiddel (sunitimib, gerandomiseerd, open-label onderzoek met parallelle groepen, VEG108844) bij twee patiëntenpopulaties met nierkanker. Beide onderzoeken leveren gegevens op over herhaalde bloeddrukmetingen (systolische, diastolische en polsdruk), medicijnen (waaronder antihypertensiva) en dosisveranderingen, evenals een aantal klinische, demografische en biochemische kenmerken. Deze informatie is essentieel om de associaties tussen deze variabelen te analyseren.

Geselecteerde studies en studiepopulaties

De onderzoeken VEG105192 en VEG108844 zijn geselecteerd omdat ze de gekozen VEGF-remmer (pazopanib) vergelijken met een placebo of een andere VEGF-remmer (sunimitib) in vergelijkbare onderzoeksgroepen, d.w.z. patiënten met nierkanker. Bovendien leveren beide onderzoeken herhaalde bloeddrukmetingen en gegevens over medicatie en dosisveranderingen op. Aangezien beide onderzoeken het volgende mogelijk maken: 1) het karakteriseren van bloeddrukveranderingen in de tijd bij patiënten die verschillende anti-VEGF-geneesmiddelen krijgen vs. placebo; en 2) beoordelen of de bloeddrukverlagende effecten van antihypertensiva vergelijkbaar zijn bij patiënten die pazopanib krijgen versus sunitimib.

Primaire en secundaire eindpunten voor het onderzoek

Er zullen vier hoofddoelen zijn:

1. Vaststellen welke klasse van antihypertensiva het meest effectief is voor de behandeling van hypertensie veroorzaakt door anti-VEGF-geneesmiddelen (pazopanib en sunitinib).

   Aangezien het mechanisme voornamelijk door stikstofmonoxide (NO) gemedieerd lijkt te zijn, met mogelijke extra betrokkenheid van het renine-angiotensinesysteem, veronderstellen de onderzoekers dat geneesmiddelen met heilzame effecten op de endotheliale functie (angiotensineconverterende enzymremmer [ACEI], angiotensine II-receptorblokker [ARB] en op calciumkanaalblokkers [CCB] gebaseerde behandelingsregimes) hebben meer kans om effectief te zijn dan traditionele thiazidediuretica, bètablokkers of andere vasodilatatoren

2. Om te beoordelen of het gebruik van specifieke antihypertensiva voorafgaand aan het starten van een anti-VEGF-medicijn het risico op door anti-VEGF-geneesmiddelen gemedieerde hypertensie kan verminderen.

   Aangezien het mechanisme voornamelijk NO-gemedieerd lijkt, met mogelijke extra betrokkenheid van het renine-angiotensinesysteem, veronderstellen de onderzoekers dat geneesmiddelen met heilzame effecten op de endotheliale functie (ACEI, ARB en CCB-gebaseerde behandelingsregimes) een preventief effect kunnen hebben op VEGF-remmer. gemedieerde hypertensie.

3. Om te beoordelen of het gebruik van ACEI- of ARB-geneesmiddelen voorafgaand aan het starten van een anti-VEGF-medicijn het risico op door anti-VEGF-geneesmiddelen gemedieerde proteïnurie kan verminderen.

   Aangezien van ACEI- en ARB-geneesmiddelen algemeen is aangetoond dat ze proteïnurie voorkomen of verminderen, veronderstellen de onderzoekers dat het waarschijnlijker is dat deze geneesmiddelen door anti-VEGF-geneesmiddelen gemedieerde proteïnurie voorkomen dan personen die andere antihypertensiva of geen antihypertensiva gebruiken.

4. Om te beoordelen of het gebruik van ACEI- of ARB-geneesmiddelen prognostisch is voor verbeterde overleving bij niercelcarcinoom met gebruik van anti-VEGF-medicijnen.

Dit is een bevestigende studie gebaseerd op bevindingen uit een recente gepoolde analyse van onderzoeken naar nierkanker, waaruit bleek dat gebruikers van ACEI of ARB de algehele en progressievrije overleving hadden verbeterd [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)].

De onderzoekers streven er verder naar verkennende analyses uit te voeren om meer inzicht te verschaffen in door anti-VEGF-geneesmiddelen gemedieerde hypertensie en proteïnurie en om hypothesen op te stellen voor bevestiging in volgende studies, b.v. tijdsbestek, vorm en omvang van BP-veranderingen, BP-veranderingen die leiden tot het starten van antihypertensiva, distributie van gebruikte antihypertensieve strategieën, en tijdsbestek, vorm en omvang van BP-verlagingen. Baseline-covariaten beïnvloeden het risico op hypertensie en proteïnurie en voorspellen de mate van BP-verlaging met antihypertensiva.