Mekanismer for anti-VEGF-induceret hypertension

Baggrund: Forhøjet blodtryk er en almindelig komplikation, der observeres hos cancerpatienter, der har ordineret en klasse af medicin kendt som anti-VEGF-lægemidler. Forhøjet blodtryk, også kendt som hypertension, øger risikoen for hjerteanfald og slagtilfælde, hvilket påvirker overlevelse og livskvalitet negativt hos denne patientgruppe. Der er dog lidt kendt om de mekanismer, der fører til forhøjet blodtryk med anti-VEGF-lægemidler. Som et resultat heraf er håndteringen af ​​anti-VEGF-lægemiddelinduceret hypertension stort set empirisk, og derfor suboptimal. Et bedre kendskab til virkningerne af specifikke blodtrykssænkende lægemidler, dvs. antihypertensiva, på anti-VEGF lægemiddel-induceret hypertension ville optimere den terapeutiske behandling og reducere risikoen forbundet med hypertension og proteinuri hos patienter med cancer.

Metoder: Efterforskerne vil få adgang til datasættene fra to GSK kliniske forsøg med anti-VEGF-lægemidlet pazopanib, dvs. VEG108844 og VEG105192, for at 1) bestemme, hvordan blodtrykket ændrer sig over tid efter påbegyndelse af anti-VEGF-behandling; 2) identificere, om der er nogen sammenhæng mellem præ-studie og baseline blodtryksværdier, behandling med specifikke antihypertensiva og ændringer i blodtryk efter påbegyndelse af anti-VEGF-behandling; og 3) identificere, om specifikke antihypertensiva og lægemiddelkombinationer, ordineret enten før eller efter påbegyndelse af anti-VEGF-behandling, fører til en bedre blodtrykskontrol og forebygger proteinuri under anti-VEGF-behandling. Specifikke statistiske analyser vil blive udført for at vurdere og identificere sammenhænge og vil tage højde for andre patienters karakteristika og gentagne observationer over tid. Efterforskerne planlægger at gennemføre denne undersøgelse over 6 måneder.

Studierne VEG108844 og VEG105192 er blevet udvalgt, da de undersøger det samme anti-VEGF-lægemiddel, pazopanib, i en homogen gruppe, dvs. patienter med nyrekræft. Samtidig vil inklusion af en placebo-arm samt en behandlingsarm med et andet anti-VEGF-lægemiddel, sunitimib, muliggøre indledende sammenligninger på tværs af forskellige grupper.

Resultaterne fra denne undersøgelse vil give vigtig viden om 1) mønstre for blodtryksændringer med anti-VEGF-lægemidler og 2) om specifikke antihypertensiva eller lægemiddelklasser kan være bedre end andre til at forebygge og håndtere anti-VEGF-induceret hypertension og proteinuri. Denne forskning vil bane vejen for yderligere kliniske undersøgelser med det formål at teste de genererede hypoteser. Den evidens, der genereres, kunne bidrage til udviklingen af ​​nationale og internationale retningslinjer for håndtering af anti-VEGF-induceret hypertension.

Efterforskerne planlægger at formidle resultaterne på nationale og internationale onkologi- og/eller hypertensionskonferencer og ved at offentliggøre resultaterne i peer-reviewede videnskabelige tidsskrifter.

Studere design

De udvalgte undersøgelser, VEG105192 og VEG108844, er designet til at undersøge effektiviteten af ​​anti-VEGF-lægemidlet pazopanib vs. placebo (randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse, VEG105192) og vs. et andet anti-VEGF-lægemiddel (sunitimib, randomiseret, åbent, parallelgruppestudie, VEG108844) i to patientpopulationer med nyrekræft. Begge undersøgelser giver data om gentagne blodtryksmålinger (systolisk, diastolisk og pulstryk), medicin (herunder antihypertensiv medicin) og dosisændringer samt en række kliniske, demografiske og biokemiske karakteristika. Denne information er vigtig for at kunne udføre analyser af sammenhænge mellem disse variable.

Udvalgte undersøgelser og undersøgelsespopulationer

Studierne VEG105192 og VEG108844 er udvalgt, fordi de sammenligner den valgte VEGF-hæmmer (pazopanib) med enten en placebo eller en anden VEGF-hæmmer (sunimitib) i lignende undersøgelsesgrupper, dvs. patienter med nyrekræft. Desuden giver begge undersøgelser gentagne mål for blodtryk og data om medicin og dosisændringer. At overveje begge undersøgelser vil tillade: 1) karakterisering af blodtryks temporale ændringer hos patienter, der modtager forskellige anti-VEGF-lægemidler vs. placebo; og 2) vurdering af, om de blodtrykssænkende virkninger af antihypertensiva er ens hos patienter, der får pazopanib vs. sunitimib.

Primære og sekundære endepunkter for undersøgelsen

Der vil være fire primære mål:

1. At vurdere hvilken antihypertensiv lægemiddelklasse der er mest effektiv til behandling af hypertension induceret af anti-VEGF-lægemidler (pazopanib og sunitinib).

   Da mekanismen primært synes at være nitrogenoxid (NO) medieret, med mulig yderligere involvering af renin-angiotensin-systemet, antager efterforskerne, at lægemidler med gavnlig virkning på endotelfunktionen (angiotensin-konverterende enzymhæmmer [ACEI], angiotensin II-receptorblokker [ARB] og calciumkanalblokker [CCB]-baserede behandlingsregimer) er mere tilbøjelige til at være effektive end traditionelle thiaziddiuretika, betablokkere eller andre vasodilatorer

2. For at vurdere, om brug af specifikke anti-hypertensive lægemidler før start af et anti-VEGF-lægemiddel kan reducere risikoen for anti-VEGF-lægemiddelmedieret hypertension.

   Da mekanismen primært ser ud til at være NO-medieret, med mulig yderligere involvering af renin-angiotensin-systemet, antager efterforskerne, at lægemidler med gavnlig virkning på endotelfunktionen (ACEI, ARB og CCB-baserede behandlingsregimer) kan have en forebyggende effekt på VEGF-hæmmeren. medieret hypertension.

3. For at vurdere, om brug af ACEI- eller ARB-lægemidler før start af et anti-VEGF-lægemiddel kan reducere risikoen for anti-VEGF-lægemiddelmedieret proteinuri.

   Da ACEI- og ARB-lægemidler i vid udstrækning er blevet demonstreret for at forebygge eller reducere proteinuri, antager efterforskerne, at disse lægemidler er mere tilbøjelige til at forhindre anti-VEGF-lægemiddelmedieret proteinuri end personer, der bruger andre antihypertensive lægemidler eller ingen antihypertensiva.

4. At vurdere om brug af ACEI- eller ARB-lægemidler er prognostisk for forbedret overlevelse i nyrecellekarcinom med anti-VEGF-lægemiddelbrug.

Dette er en bekræftende undersøgelse baseret på resultater fra en nylig samlet analyse af nyrekræftforsøg, som viste, at brugere af ACEI eller ARB havde forbedret overordnet og progressionsfri overlevelse [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)].

Efterforskerne sigter endvidere mod at foretage eksplorative analyser for at give større indsigt i anti-VEGF-lægemiddelmedieret hypertension og proteinuri og rejse hypoteser til bekræftelse i efterfølgende undersøgelser, f.eks. tidsramme, form og omfang af BP-ændringer, BP-ændringer, der fører til initiering af antihypertensiva, fordeling af anvendte anti-hypertensive strategier og tidsramme, form og omfang af BP-reduktioner. Baseline-kovariater, der påvirker risikoen for hypertension og proteinuri, samt forudsiger omfanget af blodtryksreduktion med antihypertensiv behandling.