Mechanizmy nadciśnienia indukowanego anty-VEGF

Wstęp: Wysokie ciśnienie krwi jest częstym powikłaniem obserwowanym u pacjentów z chorobą nowotworową, którym przepisuje się leki z grupy leków anty-VEGF. Podwyższone ciśnienie krwi, zwane także nadciśnieniem tętniczym, zwiększa ryzyko zawału serca i udaru mózgu, wpływając niekorzystnie na przeżywalność i jakość życia w tej grupie pacjentów. Jednak niewiele wiadomo na temat mechanizmów prowadzących do wysokiego ciśnienia krwi przy stosowaniu leków anty-VEGF. W rezultacie leczenie nadciśnienia wywołanego lekami anty-VEGF jest w dużej mierze empiryczne, a zatem suboptymalne. Lepsze poznanie wpływu określonych leków obniżających ciśnienie krwi, tj. hipotensyjnych, na nadciśnienie indukowane lekami anty-VEGF pozwoliłoby zoptymalizować postępowanie terapeutyczne i zmniejszyć ryzyko nadciśnienia tętniczego i białkomoczu u pacjentów z chorobą nowotworową.

Metody: Badacze uzyskają dostęp do zbiorów danych z dwóch badań klinicznych GSK z użyciem leku anty-VEGF pazopanib, tj. VEG108844 i VEG105192, w celu 1) określenia sposobu zmiany ciśnienia krwi w czasie po rozpoczęciu leczenia anty-VEGF; 2) określić, czy istnieją zależności między wartościami ciśnienia krwi przed badaniem a wartościami wyjściowymi, leczeniem określonymi lekami hipotensyjnymi i zmianami ciśnienia krwi po rozpoczęciu leczenia anty-VEGF; oraz 3) określić, czy określone leki przeciwnadciśnieniowe i połączenia leków, przepisywane przed lub po rozpoczęciu leczenia anty-VEGF, prowadzą do lepszej kontroli ciśnienia krwi i zapobiegają białkomoczowi podczas leczenia anty-VEGF. Zostaną przeprowadzone szczegółowe analizy statystyczne w celu oceny i identyfikacji powiązań oraz uwzględnienia cech innych pacjentów i powtarzanych obserwacji w czasie. Badacze planują przeprowadzić to badanie przez 6 miesięcy.

Wybrano badania VEG108844 i VEG105192, ponieważ badają ten sam lek anty-VEGF, pazopanib, w jednorodnej grupie, tj. u pacjentów z rakiem nerki. Jednocześnie włączenie ramienia placebo, jak również ramienia leczenia z innym lekiem anty-VEGF, sunitymibem, umożliwi wstępne porównania między różnymi grupami.

Wyniki tego badania dostarczą ważnej wiedzy na temat 1) wzorców zmian ciśnienia krwi przy stosowaniu leków anty-VEGF oraz 2) czy określone leki przeciwnadciśnieniowe lub klasy leków mogą być lepsze niż inne w zapobieganiu i leczeniu nadciśnienia i białkomoczu indukowanych anty-VEGF. Badania te utorują drogę dalszym badaniom klinicznym mającym na celu sprawdzenie postawionych hipotez. Uzyskane dowody mogą przyczynić się do opracowania krajowych i międzynarodowych wytycznych dotyczących postępowania w przypadku nadciśnienia indukowanego anty-VEGF.

Badacze planują rozpowszechnić wyniki na krajowych i międzynarodowych konferencjach dotyczących onkologii i/lub nadciśnienia oraz opublikować wyniki w recenzowanych czasopismach naukowych.

Projekt badania

Wybrane badania, VEG105192 i VEG108844, zostały zaprojektowane w celu zbadania skuteczności leku anty-VEGF, pazopanibu, w porównaniu z placebo (randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie, VEG105192) i w porównaniu z innym lekiem anty-VEGF (sunitymib, randomizowane, otwarte badanie w grupach równoległych, VEG108844) w dwóch populacjach pacjentów z rakiem nerki. Oba badania dostarczają danych dotyczących powtarzanych pomiarów ciśnienia tętniczego (skurczowego, rozkurczowego i tętna), przyjmowanych leków (w tym przeciwnadciśnieniowych) i zmian dawek, a także szeregu cech klinicznych, demograficznych i biochemicznych. Informacje te są niezbędne do przeprowadzenia analizy powiązań między tymi zmiennymi.

Badania wybranych i badanie populacji

Badania VEG105192 i VEG108844 zostały wybrane, ponieważ porównują wybrany inhibitor VEGF (pazopanib) z placebo lub innym inhibitorem VEGF (sunimitib) w podobnych grupach badawczych, tj. u pacjentów z rakiem nerki. Ponadto oba badania dostarczają powtarzanych pomiarów ciśnienia krwi oraz danych dotyczących leków i zmian dawek. Uwzględnienie obu badań pozwoli na: 1) scharakteryzowanie czasowych zmian ciśnienia krwi u pacjentów otrzymujących różne leki anty-VEGF w porównaniu z placebo; oraz 2) ocena, czy działanie obniżające ciśnienie krwi leków hipotensyjnych jest podobne u pacjentów otrzymujących pazopanib i sunitymib.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe badania

Będą cztery główne cele:

1. Ocena, która klasa leków hipotensyjnych jest najskuteczniejsza w leczeniu nadciśnienia tętniczego indukowanego lekami anty-VEGF (pazopanib i sunitynib).

   Ponieważ wydaje się, że mechanizm ten jest głównie zależny od tlenku azotu (NO), z możliwym dodatkowym zaangażowaniem układu renina-angiotensyna, badacze postawili hipotezę, że leki o zbawiennym wpływie na czynność śródbłonka (inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę [ACEI], bloker receptora angiotensyny II [ARB]) schematy leczenia oparte na blokerach kanału wapniowego [CCB]) są bardziej skuteczne niż tradycyjne tiazydowe leki moczopędne, beta-adrenolityki lub inne leki rozszerzające naczynia krwionośne

2. Ocena, czy stosowanie określonych leków przeciwnadciśnieniowych przed rozpoczęciem leczenia lekiem anty-VEGF może zmniejszyć ryzyko wystąpienia nadciśnienia, w którym pośredniczy lek anty-VEGF.

   Ponieważ wydaje się, że mechanizm ten jest głównie zależny od NO, z możliwym dodatkowym zaangażowaniem układu renina-angiotensyna, badacze wysuwają hipotezę, że leki o zbawiennym wpływie na czynność śródbłonka (schematy leczenia oparte na ACEI, ARB i CCB) mogą mieć zapobiegawczy wpływ na inhibitor VEGF nadciśnienie pośrednie.

3. Ocena, czy stosowanie leków ACEI lub ARB przed rozpoczęciem leczenia lekiem anty-VEGF może zmniejszyć ryzyko białkomoczu, w którym pośredniczy lek anty-VEGF.

   Ponieważ powszechnie wykazano, że leki ACEI i ARB zapobiegają lub zmniejszają białkomocz, badacze postawili hipotezę, że leki te z większym prawdopodobieństwem zapobiegają białkomoczowi, w którym pośredniczą leki anty-VEGF, niż osoby stosujące inne leki przeciwnadciśnieniowe lub niestosujące leków przeciwnadciśnieniowych.

4. Ocena, czy stosowanie leków ACEI lub ARB jest prognostyczne dla poprawy przeżycia w raku nerkowokomórkowym z zastosowaniem leków anty-VEGF.

Jest to badanie potwierdzające, oparte na wynikach niedawnej zbiorczej analizy badań dotyczących raka nerki, które wykazały, że użytkownicy ACEI lub ARB poprawili przeżycie całkowite i wolne od progresji choroby [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)].

Badacze zamierzają ponadto przeprowadzić analizy eksploracyjne, aby uzyskać lepszy wgląd w nadciśnienie i białkomocz, w których pośredniczą leki anty-VEGF, oraz postawić hipotezy do potwierdzenia w kolejnych badaniach, np. ramy czasowe, formę i zakres zmian BP, zmiany BP prowadzące do rozpoczęcia leczenia hipotensyjnego, rozmieszczenie zastosowanych strategii przeciwnadciśnieniowych oraz ramy czasowe, formę i zakres redukcji BP. Wyjściowe zmienne towarzyszące wpływające na ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego i białkomoczu oraz przewidywania zakresu redukcji BP w wyniku leczenia hipotensyjnego.