Mecanismos de Hipertensão Induzida por Anti-VEGF

Antecedentes: A hipertensão arterial é uma complicação comum observada em pacientes com câncer prescritos uma classe de medicamentos conhecidos como drogas anti-VEGF. O aumento da pressão arterial, também conhecido como hipertensão, aumenta o risco de ataques cardíacos e derrames, afetando adversamente a sobrevida e a qualidade de vida desse grupo de pacientes. No entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos que levam à hipertensão arterial com drogas anti-VEGF. Como resultado, o manejo da hipertensão induzida por drogas anti-VEGF é em grande parte empírico e, portanto, abaixo do ideal. Um melhor conhecimento dos efeitos de medicamentos específicos para redução da pressão arterial, ou seja, anti-hipertensivos, na hipertensão induzida por medicamentos anti-VEGF otimizaria o manejo terapêutico e reduziria o risco associado à hipertensão e proteinúria em pacientes com câncer.

Métodos: Os investigadores acessarão os conjuntos de dados de dois ensaios clínicos da GSK usando o medicamento anti-VEGF pazopanibe, ou seja, VEG108844 e VEG105192, a fim de 1) determinar a forma como a pressão arterial muda ao longo do tempo após o início do tratamento anti-VEGF; 2) identificar se há relação entre os valores pressóricos pré-estudo e basais, tratamento com anti-hipertensivos específicos e alterações na pressão arterial após o início do tratamento anti-VEGF; e 3) identificar se drogas anti-hipertensivas específicas e combinações de drogas, prescritas antes ou após o início do tratamento anti-VEGF, levam a um melhor controle da pressão arterial e previnem a proteinúria durante o tratamento anti-VEGF. Análises estatísticas específicas serão conduzidas para avaliar e identificar associações e levar em conta as características de outros pacientes e observações repetidas ao longo do tempo. Os investigadores planejam realizar este estudo ao longo de 6 meses.

Os estudos VEG108844 e VEG105192 foram selecionados por investigarem o mesmo medicamento anti-VEGF, o pazopanibe, em um grupo homogêneo, ou seja, pacientes com câncer renal. Ao mesmo tempo, a inclusão de um braço de placebo, bem como de um braço de tratamento com um medicamento anti-VEGF diferente, o sunitimibe, permitirá comparações iniciais entre os diferentes grupos.

Os resultados derivados deste estudo fornecerão conhecimento importante sobre 1) padrões de alterações da pressão arterial com medicamentos anti-VEGF e 2) se medicamentos anti-hipertensivos específicos ou classes de medicamentos podem ser melhores do que outros na prevenção e controle da hipertensão e proteinúria induzidas por anti-VEGF. Esta pesquisa abrirá caminho para novos estudos clínicos destinados a testar as hipóteses geradas. As evidências geradas podem contribuir para o desenvolvimento de diretrizes nacionais e internacionais para o manejo da hipertensão induzida por anti-VEGF.

Os investigadores planejam divulgar as descobertas em conferências nacionais e internacionais de oncologia e/ou hipertensão e publicar os resultados em revistas científicas revisadas por pares.

Design de estudo

Os estudos selecionados, VEG105192 e VEG108844, foram desenhados para investigar a eficácia do medicamento anti-VEGF pazopanib vs. placebo (estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, VEG105192) e vs. outro medicamento anti-VEGF (sunitimib, randomizado, aberto, estudo de grupos paralelos, VEG108844) em duas populações de pacientes com câncer renal. Ambos os estudos fornecem dados sobre medições repetidas da pressão arterial (pressão sistólica, diastólica e de pulso), medicamentos (incluindo medicamentos anti-hipertensivos) e alterações de dose, bem como várias características clínicas, demográficas e bioquímicas. Essas informações são essenciais para realizar análises de associações entre essas variáveis.

Estudos selecionados e populações de estudo

Os estudos VEG105192 e VEG108844 foram selecionados porque comparam o inibidor de VEGF escolhido (pazopanibe) versus um placebo ou outro inibidor de VEGF (sunimitibe) em grupos de estudo semelhantes, ou seja, pacientes com câncer renal. Além disso, ambos os estudos fornecem medidas repetidas de pressão arterial e dados sobre medicamentos e mudanças de dose. A consideração de ambos os estudos permitirá: 1) caracterizar as alterações temporais da pressão arterial em pacientes recebendo diferentes drogas anti-VEGF versus placebo; e 2) avaliar se os efeitos redutores da pressão arterial dos medicamentos anti-hipertensivos são semelhantes em pacientes recebendo pazopanibe versus sunitimibe.

Desfechos Primários e Secundários para o Estudo

Haverá quatro objetivos principais:

1. Avaliar qual classe de medicamentos anti-hipertensivos é mais eficaz no tratamento da hipertensão induzida por medicamentos anti-VEGF (pazopanibe e sunitinibe).

   Como o mecanismo parece primariamente mediado por óxido nítrico (NO), com possível envolvimento adicional do sistema renina-angiotensina, os pesquisadores levantam a hipótese de que drogas com efeitos salutares na função endotelial (inibidor da enzima conversora de angiotensina [IECA], bloqueador do receptor de angiotensina II [BRA] e esquemas de tratamento baseados em bloqueadores dos canais de cálcio [CCB]) são mais prováveis ​​de serem eficazes do que os diuréticos tiazídicos tradicionais, betabloqueadores ou outros vasodilatadores

2. Avaliar se o uso de medicamentos anti-hipertensivos específicos antes de iniciar um medicamento anti-VEGF pode reduzir o risco de hipertensão mediada por medicamentos anti-VEGF.

   Como o mecanismo parece primariamente mediado por NO, com possível envolvimento adicional do sistema renina-angiotensina, os pesquisadores levantam a hipótese de que drogas com efeitos salutares na função endotelial (esquemas de tratamento baseados em IECA, BRA e CCB) podem ter um efeito preventivo no inibidor de VEGF hipertensão mediada.

3. Avaliar se o uso de IECA ou BRA antes de iniciar um medicamento anti-VEGF pode reduzir o risco de proteinúria mediada por medicamentos anti-VEGF.

   Como as drogas IECA e BRA têm demonstrado amplamente prevenir ou reduzir a proteinúria, os investigadores levantam a hipótese de que essas drogas são mais propensas a prevenir a proteinúria mediada por drogas anti-VEGF do que indivíduos usando outras drogas anti-hipertensivas ou sem drogas anti-hipertensivas.

4. Avaliar se o uso de IECA ou BRA é prognóstico para melhora da sobrevida em carcinoma de células renais com uso de drogas anti-VEGF.

Este é um estudo confirmatório baseado em achados de uma recente análise combinada de estudos de câncer renal que descobriram que os usuários de IECA ou BRA melhoraram a sobrevida global e livre de progressão [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; resumo 437)].

Os investigadores pretendem ainda realizar análises exploratórias para fornecer uma visão mais ampla da hipertensão e proteinúria mediadas por drogas anti-VEGF e levantar hipóteses para confirmação em estudos subsequentes, por ex. período de tempo, forma e extensão das alterações da PA, alterações da PA que levam ao início de anti-hipertensivos, distribuição das estratégias anti-hipertensivas utilizadas e período, forma e extensão das reduções da PA. Covariáveis ​​basais que influenciam o risco de hipertensão e proteinúria, bem como predizem a extensão da redução da PA com terapia anti-hipertensiva.