Mechanismy anti-VEGF indukované hypertenze

Pozadí: Vysoký krevní tlak je častou komplikací pozorovanou u pacientů s rakovinou, kterým je předepsána skupina léků známých jako léky proti VEGF. Zvýšený krevní tlak, známý také jako hypertenze, zvyšuje riziko srdečních infarktů a mozkových mrtvic, a tak nepříznivě ovlivňuje přežití a kvalitu života této skupiny pacientů. Málo se však ví o mechanismech vedoucích k vysokému krevnímu tlaku pomocí léků proti VEGF. Výsledkem je, že léčba hypertenze vyvolané anti-VEGF léky je z velké části empirická, a tudíž suboptimální. Lepší znalost účinků specifických léků snižujících krevní tlak, tj. antihypertenziv, na hypertenzi indukovanou anti-VEGF léky by optimalizovala terapeutické řízení a snížila riziko spojené s hypertenzí a proteinurií u pacientů s rakovinou.

Metody: Výzkumníci budou mít přístup k datovým souborům dvou klinických studií GSK s použitím anti-VEGF léčiva pazopanibu, tzn. VEG108844 a VEG105192, aby se 1) určil způsob, jakým se krevní tlak mění v průběhu času po zahájení léčby anti-VEGF; 2) zjistit, zda existuje nějaký vztah mezi hodnotami krevního tlaku před studií a výchozími hodnotami, léčbou specifickými antihypertenzivy a změnami krevního tlaku po zahájení léčby anti-VEGF; a 3) identifikovat, zda specifická antihypertenziva a kombinace léků, předepsané buď před nebo po zahájení léčby anti-VEGF, vedou k lepší kontrole krevního tlaku a zabraňují proteinurii během léčby anti-VEGF. K posouzení a identifikaci asociací budou provedeny specifické statistické analýzy, které budou brát v úvahu další charakteristiky pacienta a opakovaná pozorování v průběhu času. Výzkumníci plánují provést tuto studii po dobu 6 měsíců.

Studie VEG108844 a VEG105192 byly vybrány, protože zkoumají stejné anti-VEGF léčivo, pazopanib, v homogenní skupině, tj. u pacientů s rakovinou ledvin. Zároveň zahrnutí ramene s placebem i léčebného ramene s jiným lékem proti VEGF, sunitimibem, umožní počáteční srovnání napříč různými skupinami.

Výsledky odvozené z této studie poskytnou důležité poznatky o 1) vzorcích změn krevního tlaku s léky proti VEGF a 2) o tom, zda mohou být specifická antihypertenziva nebo skupiny léků lepší než jiné v prevenci a zvládání hypertenze a proteinurie vyvolané anti-VEGF. Tento výzkum připraví půdu pro další klinické studie zaměřené na testování vytvořených hypotéz. Získané důkazy by mohly přispět k rozvoji národních a mezinárodních směrnic pro léčbu hypertenze vyvolané anti-VEGF.

Výzkumníci plánují šířit poznatky na národních a mezinárodních onkologických a/nebo hypertenzních konferencích a zveřejňovat výsledky v recenzovaných vědeckých časopisech.

Studovat design

Vybrané studie VEG105192 a VEG108844 byly navrženy tak, aby zkoumaly účinnost léku proti VEGF pazopanib vs. placebo (randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, VEG105192) a vs. jiný lék proti VEGF (sunitimib, randomizovaná, otevřená studie s paralelními skupinami, VEG108844) u dvou populací pacientů s rakovinou ledvin. Obě studie poskytují údaje o opakovaných měřeních krevního tlaku (systolický, diastolický a pulzní tlak), lécích (včetně antihypertenzních léků) a změnách dávek a také řadu klinických, demografických a biochemických charakteristik. Tyto informace jsou nezbytné pro provedení analýzy asociací mezi těmito proměnnými.

Vybrané studie a studované populace

Studie VEG105192 a VEG108844 byly vybrány, protože porovnávají vybraný inhibitor VEGF (pazopanib) s placebem nebo jiným inhibitorem VEGF (sunimitib) v podobných studijních skupinách, tj. u pacientů s rakovinou ledvin. Kromě toho obě studie poskytují opakovaná měření krevního tlaku a údaje o lécích a změnách dávky. Zvážení obou studií umožní: 1) charakterizovat časové změny krevního tlaku u pacientů užívajících různá anti-VEGF léčiva vs. placebo; a 2) posouzení, zda jsou účinky antihypertenziv na snížení krevního tlaku podobné u pacientů užívajících pazopanib vs. sunitimib.

Primární a sekundární koncové body pro studii

Budou existovat čtyři hlavní cíle:

1. Posoudit, která třída antihypertenziv je nejúčinnější pro léčbu hypertenze vyvolané léky proti VEGF (pazopanib a sunitinib).

   Vzhledem k tomu, že mechanismus se zdá být primárně zprostředkovaný oxidem dusnatým (NO), s možným dalším zapojením systému renin-angiotenzin, vědci předpokládají, že léky s blahodárnými účinky na endoteliální funkci (inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu [ACEI], blokátor receptoru pro angiotenzin II [ARB] a léčebné režimy založené na blokátoru kalciového kanálu [CCB]) jsou pravděpodobněji účinnější než tradiční thiazidová diuretika, betablokátory nebo jiná vazodilatancia

2. Posoudit, zda použití specifických antihypertenzních léků před zahájením léčby anti-VEGF může snížit riziko hypertenze zprostředkované anti-VEGF léky.

   Protože se zdá, že mechanismus je primárně zprostředkovaný NO, s možným dalším zapojením systému renin-angiotenzin, vědci předpokládají, že léky s blahodárnými účinky na endoteliální funkci (léčebné režimy založené na ACEI, ARB a CCB) mohou mít preventivní účinek na inhibitor VEGF zprostředkovaná hypertenze.

3. Posoudit, zda použití léků ACEI nebo ARB před zahájením léčby anti-VEGF může snížit riziko proteinurie zprostředkované anti-VEGF léky.

   Protože bylo široce prokázáno, že léky ACEI a ARB zabraňují nebo snižují proteinurii, vědci předpokládají, že tyto léky pravděpodobněji zabraňují proteinurii zprostředkované anti-VEGF léky než jedinci užívající jiná antihypertenziva nebo žádná antihypertenziva.

4. Posoudit, zda je použití léků ACEI nebo ARB prognostické pro zlepšení přežití u karcinomu ledviny s použitím léků proti VEGF.

Toto je potvrzující studie založená na zjištěních z nedávné souhrnné analýzy studií s rakovinou ledvin, která zjistila, že uživatelé ACEI nebo ARB zlepšili celkové přežití a přežití bez progrese [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)].

Vyšetřovatelé se dále zaměřují na provedení průzkumných analýz, aby poskytli lepší přehled o hypertenzi a proteinurii zprostředkované anti-VEGF léčivy a vytvořili hypotézy pro potvrzení v následných studiích, např. časový rámec, forma a rozsah změn TK, změny TK vedoucí k zahájení podávání antihypertenziv, distribuce použitých antihypertenzních strategií a časový rámec, forma a rozsah snížení TK. Základní kovariáty ovlivňující riziko hypertenze a proteinurie a také predikce rozsahu snížení TK při antihypertenzní léčbě.