Механизмы анти-VEGF-индуцированной гипертензии

Актуальность: Высокое кровяное давление является распространенным осложнением, наблюдаемым у больных раком, которым назначают класс лекарств, известных как препараты против VEGF. Повышенное кровяное давление, также известное как гипертония, увеличивает риск сердечных приступов и инсультов, тем самым отрицательно влияя на выживаемость и качество жизни в этой группе пациентов. Однако мало что известно о механизмах, приводящих к повышению артериального давления при приеме анти-VEGF-препаратов. В результате лечение артериальной гипертензии, вызванной анти-VEGF-препаратами, в значительной степени является эмпирическим и, следовательно, неоптимальным. Лучшее знание эффектов конкретных препаратов, снижающих артериальное давление, то есть антигипертензивных, на гипертензию, вызванную препаратами против VEGF, могло бы оптимизировать терапевтическое лечение и снизить риск, связанный с гипертонией и протеинурией у пациентов с раком.

Методы: исследователи получат доступ к наборам данных двух клинических испытаний GSK с использованием препарата пазопаниб против VEGF, т.е. VEG108844 и VEG105192, чтобы 1) определить, как артериальное давление изменяется с течением времени после начала лечения анти-VEGF; 2) определить, существуют ли какие-либо отношения между значениями артериального давления до исследования и исходными, лечением конкретными антигипертензивными препаратами и изменениями артериального давления после начала лечения анти-VEGF; и 3) определить, приводят ли конкретные антигипертензивные препараты и комбинации препаратов, назначаемые до или после начала лечения против VEGF, к лучшему контролю артериального давления и предотвращению протеинурии во время лечения против VEGF. Будет проведен специальный статистический анализ для оценки и выявления ассоциаций, а также будут учтены другие характеристики пациента и повторные наблюдения с течением времени. Исследователи планируют провести это исследование в течение 6 месяцев.

Исследования VEG108844 и VEG105192 были выбраны, поскольку они исследуют один и тот же препарат против VEGF, пазопаниб, в однородной группе, то есть у пациентов с раком почки. В то же время включение группы плацебо, а также группы лечения другим препаратом против VEGF, сунитимибом, позволит провести первоначальное сравнение между различными группами.

Результаты, полученные в результате этого исследования, предоставят важную информацию о 1) закономерностях изменения артериального давления при приеме анти-VEGF-препаратов и 2) могут ли определенные антигипертензивные препараты или классы препаратов быть лучше других в профилактике и лечении анти-VEGF-индуцированной гипертензии и протеинурии. Это исследование проложит путь для дальнейших клинических исследований, направленных на проверку выдвинутых гипотез. Полученные данные могут способствовать разработке национальных и международных руководств по ведению анти-VEGF-индуцированной гипертензии.

Исследователи планируют распространять результаты на национальных и международных конференциях по онкологии и/или гипертонии, а также публиковать результаты в рецензируемых научных журналах.

Дизайн исследования

Отдельные исследования, VEG105192 и VEG108844, были разработаны для изучения эффективности препарата пазопаниба против VEGF в сравнении с плацебо (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, VEG105192) и в сравнении с другим препаратом против VEGF (сунитимиб, рандомизированное открытое исследование в параллельных группах, VEG108844) в двух популяциях пациентов с раком почки. Оба исследования предоставляют данные о повторных измерениях артериального давления (систолического, диастолического и пульсового давления), лекарствах (включая антигипертензивные препараты) и изменениях доз, а также ряде клинических, демографических и биохимических характеристик. Эта информация необходима для проведения анализа связей между этими переменными.

Выбранные исследования и исследуемая популяция

Исследования VEG105192 и VEG108844 были выбраны потому, что они сравнивают выбранный ингибитор VEGF (пазопаниб) с плацебо или другим ингибитором VEGF (сунимитиб) в аналогичных группах исследования, то есть у пациентов с раком почки. Кроме того, оба исследования предоставляют повторные измерения артериального давления и данные о лекарствах и изменениях доз. Рассмотрение обоих исследований позволит: 1) охарактеризовать временные изменения артериального давления у пациентов, получающих различные анти-VEGF препараты по сравнению с плацебо; и 2) оценка того, одинаковы ли гипотензивные эффекты антигипертензивных препаратов у пациентов, получающих пазопаниб, по сравнению с сунитимибом.

Первичные и вторичные конечные точки исследования

Будет четыре основных цели:

1. Оценить, какой класс антигипертензивных препаратов наиболее эффективен для лечения гипертензии, вызванной препаратами против VEGF (пазопаниб и сунитиниб).

   Поскольку этот механизм, по-видимому, в первую очередь опосредуется оксидом азота (NO) с возможным дополнительным участием ренин-ангиотензиновой системы, исследователи предполагают, что препараты с благотворным действием на эндотелиальную функцию (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [ACEI], блокаторы рецепторов ангиотензина II [ARB] схемы лечения на основе блокаторов кальциевых каналов [БКК]) более эффективны, чем традиционные тиазидные диуретики, бета-блокаторы или другие сосудорасширяющие средства.

2. Оценить, может ли использование специфических антигипертензивных препаратов до начала приема анти-VEGF-препарата снизить риск гипертензии, опосредованной анти-VEGF-препаратом.

   Поскольку этот механизм, по-видимому, в первую очередь опосредован NO, с возможным дополнительным вовлечением ренин-ангиотензиновой системы, исследователи предполагают, что препараты с благотворным действием на эндотелиальную функцию (схемы лечения на основе ACEI, ARB и CCB) могут оказывать профилактическое действие на ингибитор VEGF. опосредованная артериальная гипертензия.

3. Оценить, может ли использование иАПФ или БРА до начала приема анти-VEGF-препарата снизить риск протеинурии, опосредованной анти-VEGF-препаратом.

   Поскольку было широко продемонстрировано, что препараты ACEI и ARB предотвращают или уменьшают протеинурию, исследователи предполагают, что эти препараты с большей вероятностью предотвращают протеинурию, опосредованную препаратами против VEGF, чем люди, принимающие другие антигипертензивные препараты или не принимающие антигипертензивные препараты.

4. Оценить, является ли использование препаратов ACEI или ARB прогностическим фактором улучшения выживаемости при почечно-клеточной карциноме при использовании препаратов против VEGF.

Это подтверждающее исследование основано на результатах недавнего объединенного анализа исследований рака почки, которые показали, что пользователи иАПФ или БРА улучшили общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания [J Clin Oncol 32, 2014 (приложение 4; абзац 437)].

Кроме того, исследователи стремятся провести предварительный анализ, чтобы лучше понять гипертензию и протеинурию, опосредованные препаратами против VEGF, и выдвинуть гипотезы для подтверждения в последующих исследованиях, например. временные рамки, форма и степень изменений АД, изменения АД, приводящие к назначению антигипертензивных препаратов, распределение используемых антигипертензивных стратегий, а также временные рамки, форма и степень снижения АД. Исходные коварианты, влияющие на риск гипертонии и протеинурии, а также на прогнозирование степени снижения АД при антигипертензивной терапии.