Mekanismer för anti-VEGF-inducerad hypertoni

Bakgrund: Högt blodtryck är en vanlig komplikation som observeras hos cancerpatienter som ordinerats en klass av läkemedel som kallas anti-VEGF-läkemedel. Förhöjt blodtryck, även känt som högt blodtryck, ökar risken för hjärtinfarkt och stroke, vilket påverkar överlevnaden och livskvaliteten negativt hos denna patientgrupp. Lite är dock känt om de mekanismer som leder till högt blodtryck med anti-VEGF-läkemedel. Som ett resultat är hanteringen av anti-VEGF-läkemedelsinducerad hypertoni till stor del empirisk, därför suboptimal. En bättre kunskap om effekterna av specifika blodtryckssänkande läkemedel, dvs antihypertensiva, på anti-VEGF läkemedelsinducerad hypertoni skulle optimera terapeutisk behandling och minska risken förknippad med hypertoni och proteinuri hos patienter med cancer.

Metoder: Utredarna kommer att få tillgång till datamängderna från två GSK kliniska prövningar med anti-VEGF-läkemedlet pazopanib, dvs. VEG108844 och VEG105192, för att 1) ​​bestämma hur blodtrycket förändras över tiden efter att ha påbörjat anti-VEGF-behandling; 2) identifiera om det finns några samband mellan förstudien och baslinjeblodtrycksvärdena, behandling med specifika blodtryckssänkande läkemedel och förändringar i blodtrycket efter att anti-VEGF-behandlingen påbörjats; och 3) identifiera om specifika blodtryckssänkande läkemedel och läkemedelskombinationer, ordinerade antingen före eller efter påbörjad anti-VEGF-behandling, leder till en bättre blodtryckskontroll och förhindrar proteinuri under anti-VEGF-behandling. Specifika statistiska analyser kommer att utföras för att bedöma och identifiera samband och kommer att ta hänsyn till andra patienters egenskaper och upprepade observationer över tiden. Utredarna planerar att genomföra denna studie under 6 månader.

Studierna VEG108844 och VEG105192 har valts ut eftersom de undersöker samma anti-VEGF-läkemedel, pazopanib, i en homogen grupp, det vill säga patienter med njurcancer. Samtidigt kommer inkludering av en placeboarm såväl som en behandlingsarm med ett annat anti-VEGF-läkemedel, sunitimib, att möjliggöra initiala jämförelser mellan olika grupper.

Resultaten från denna studie kommer att ge viktig kunskap om 1) mönster av blodtrycksförändringar med anti-VEGF-läkemedel och 2) om specifika antihypertensiva läkemedel eller läkemedelsklasser kan vara bättre än andra för att förebygga och hantera anti-VEGF-inducerad hypertoni och proteinuri. Denna forskning kommer att bana väg för ytterligare kliniska studier som syftar till att testa de genererade hypoteserna. De bevis som genereras skulle kunna bidra till utvecklingen av nationella och internationella riktlinjer för hantering av anti-VEGF-inducerad hypertoni.

Utredarna planerar att sprida resultaten vid nationella och internationella onkologi- och/eller hypertonikonferenser och genom att publicera resultaten i peer-reviewed vetenskapliga tidskrifter.

Studera design

De utvalda studierna, VEG105192 och VEG108844, har utformats för att undersöka effekten av anti-VEGF-läkemedlet pazopanib kontra placebo (randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, VEG105192) och jämfört med ett annat anti-VEGF-läkemedel (sunitimib, randomiserad, öppen, parallell gruppstudie, VEG108844) i två patientpopulationer med njurcancer. Båda studierna ger data om upprepade blodtrycksmätningar (systoliskt, diastoliskt och pulstryck), mediciner (inklusive antihypertensiva mediciner) och dosförändringar samt ett antal kliniska, demografiska och biokemiska egenskaper. Denna information är viktig för att kunna analysera sambanden mellan dessa variabler.

Utvalda studier och studiepopulationer

Studierna VEG105192 och VEG108844 har valts ut eftersom de jämför den valda VEGF-hämmaren (pazopanib) med antingen en placebo eller en annan VEGF-hämmare (sunimitib) i liknande studiegrupper, dvs patienter med njurcancer. Dessutom ger båda studierna upprepade mätningar av blodtryck och data om mediciner och dosförändringar. Att beakta båda studierna kommer att möjliggöra: 1) karakterisering av blodtrycksförändringar i tid hos patienter som får olika anti-VEGF-läkemedel jämfört med placebo; och 2) bedöma om de blodtryckssänkande effekterna av antihypertensiva läkemedel är liknande hos patienter som får pazopanib jämfört med sunitimib.

Primära och sekundära slutpunkter för studien

Det kommer att finnas fyra primära mål:

1. Att bedöma vilken klass av antihypertensiva läkemedel som är mest effektiv för behandling av hypertoni inducerad av anti-VEGF-läkemedel (pazopanib och sunitinib).

   Eftersom mekanismen främst verkar förmedlad av kväveoxid (NO), med möjlig ytterligare involvering av renin-angiotensin-systemet, antar utredarna att läkemedel med hälsosam effekt på endotelfunktionen (angiotensinomvandlande enzymhämmare [ACEI], angiotensin II-receptorblockerare [ARB] och kalciumkanalblockerare [CCB]-baserade behandlingsregimer) är mer sannolikt effektiva än traditionella tiaziddiuretika, betablockerare eller andra vasodilatorer

2. För att bedöma om användning av specifika antihypertensiva läkemedel innan man påbörjar ett anti-VEGF-läkemedel kan minska risken för anti-VEGF-läkemedelsmedierad hypertoni.

   Eftersom mekanismen främst verkar NO-medierad, med möjlig ytterligare involvering av renin-angiotensin-systemet, antar utredarna att läkemedel med positiva effekter på endotelfunktionen (ACEI, ARB och CCB-baserade behandlingsregimer) kan ha en förebyggande effekt på VEGF-hämmare medierad hypertoni.

3. Att bedöma huruvida användning av ACEI- eller ARB-läkemedel före start av ett anti-VEGF-läkemedel kan minska risken för anti-VEGF-läkemedelsmedierad proteinuri.

   Eftersom ACEI- och ARB-läkemedel i stor utsträckning har visat sig förhindra eller minska proteinuri, antar utredarna att dessa läkemedel är mer sannolikt att förebygga anti-VEGF-läkemedelsmedierad proteinuri än individer som använder andra anti-hypertensiva läkemedel eller inga anti-hypertensiva läkemedel.

4. Att bedöma om användning av ACEI- eller ARB-läkemedel är prognostisk för förbättrad överlevnad vid njurcellscancer med anti-VEGF-läkemedelsanvändning.

Detta är en bekräftande studie baserad på resultat från en nyligen samlad analys av njurcancerstudier som fann att användare av ACEI eller ARB hade förbättrad total och progressionsfri överlevnad [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)].

Utredarna syftar vidare till att genomföra explorativa analyser för att ge större insikt om anti-VEGF-läkemedelsmedierad hypertoni och proteinuri och lyfta hypoteser för bekräftelse i efterföljande studier, t.ex. tidsram, form och omfattning av blodtrycksförändringar, blodtrycksförändringar som leder till initiering av blodtryckssänkande medel, fördelning av använda antihypertensiva strategier och tidsram, form och omfattning av blodtryckssänkningar. Baslinjekovariater som påverkar risken för hypertoni och proteinuri samt förutsäger omfattningen av blodtryckssänkning med antihypertensiv behandling.