抗 VEGF 诱发高血压的机制

背景：高血压是一种常见的并发症，在癌症患者中观察到，这些患者服用了一类被称为抗 VEGF 药物的药物。 血压升高，也称为高血压，会增加心脏病发作和中风的风险，从而对该患者群体的生存和生活质量产生不利影响。 然而，关于抗 VEGF 药物导致高血压的机制知之甚少。 因此，抗 VEGF 药物引起的高血压的管理主要是经验性的，因此不是最佳的。 更好地了解特定降压药（即抗高血压药）对抗 VEGF 药物引起的高血压的影响，将优化治疗管理并降低癌症患者与高血压和蛋白尿相关的风险。

方法：研究人员将访问使用抗 VEGF 药物帕唑帕尼的两项 GSK 临床试验的数据集，即 VEG108844 和 VEG105192，为了 1) 确定开始抗 VEGF 治疗后血压随时间变化的方式； 2) 确定研究前和基线血压值、特定降压药治疗以及开始抗VEGF治疗后血压变化之间是否存在任何关系；和 3) 确定在开始抗 VEGF 治疗之前或之后开出的特定抗高血压药物和药物组合是否能在抗 VEGF 治疗期间更好地控制血压并预防蛋白尿。 将进行特定的统计分析以评估和识别关联，并将考虑其他患者的特征和随时间的重复观察。 研究人员计划在 6 个月内进行这项研究。

研究 VEG108844 和 VEG105192 已被选中，因为它们在同质组（即肾癌患者）中研究相同的抗 VEGF 药物帕唑帕尼。 同时，纳入安慰剂组和使用不同抗 VEGF 药物舒尼替米的治疗组将允许对不同组进行初步比较。

本研究的结果将提供以下重要知识：1) 抗 VEGF 药物的血压变化模式和 2) 特定的抗高血压药物或药物类别在预防和控制抗 VEGF 引起的高血压和蛋白尿方面是否比其他药物更好。 这项研究将为旨在检验所产生假设的进一步临床研究铺平道路。 产生的证据可能有助于制定国家和国际指南，以管理抗 VEGF 诱发的高血压。

研究人员计划在国家和国际肿瘤学和/或高血压会议上传播研究结果，并将结果发表在同行评审的科学期刊上。

学习规划

所选研究 VEG105192 和 VEG108844 旨在研究抗 VEGF 药物帕唑帕尼与安慰剂（随机、双盲、安慰剂对照研究，VEG105192）和另一种抗 VEGF 药物（舒尼替米、随机、开放标签、平行组研究，VEG108844）在两个肾癌患者群体中进行。 这两项研究都提供了重复血压测量（收缩压、舒张压和脉压）、药物（包括抗高血压药物）和剂量变化以及一些临床、人口学和生化特征的数据。 此信息对于分析这些变量之间的关联至关重要。

选择的研究和研究人群

之所以选择 VEG105192 和 VEG108844 研究，是因为它们在相似的研究组（即肾癌患者）中比较了所选的 VEGF 抑制剂（帕唑帕尼）与安慰剂或另一种 VEGF 抑制剂（sunimitib）。 此外，这两项研究都提供了血压的重复测量以及药物和剂量变化的数据。 考虑到这两项研究将允许：1）表征接受不同抗 VEGF 药物与安慰剂的患者的血压时间变化；和 2) 评估抗高血压药物的降压作用在接受帕唑帕尼与舒尼替米治疗的患者中是否相似。

研究的主要和次要终点

将有四个主要目标：

1. 评估哪种抗高血压药物治疗抗 VEGF 药物（帕唑帕尼和舒尼替尼）诱发的高血压最有效。

   由于该机制似乎主要由一氧化氮 (NO) 介导，可能还涉及肾素-血管紧张素系统，研究人员假设对内皮功能具有有益作用的药物（血管紧张素转换酶抑制剂 [ACEI]、血管紧张素 II 受体阻滞剂 [ARB]和基于钙通道阻滞剂 [CCB] 的治疗方案）比传统的噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂或其他血管扩张剂更有效

2. 评估在开始使用抗 VEGF 药物之前使用特定的抗高血压药物是否可以降低抗 VEGF 药物介导的高血压的风险。

   由于该机制似乎主要由 NO 介导，可能还涉及肾素-血管紧张素系统，研究人员假设对内皮功能有有益作用的药物（基于 ACEI、ARB 和 CCB 的治疗方案）可能对 VEGF 抑制剂具有预防作用介导的高血压。

3. 评估在开始使用抗 VEGF 药物之前使用 ACEI 或 ARB 药物是否可以降低抗 VEGF 药物介导的蛋白尿的风险。

   由于 ACEI 和 ARB 药物已被广泛证明可以预防或减少蛋白尿，研究人员假设这些药物比使用其他抗高血压药物或不使用抗高血压药物的个体更有可能预防抗 VEGF 药物介导的蛋白尿。

4. 评估使用 ACEI 或 ARB 药物是否可以预测使用抗 VEGF 药物的肾细胞癌患者的生存率。

这是一项基于最近肾癌试验汇总分析结果的验证性研究，该试验发现 ACEI 或 ARB 的使用者改善了总体生存期和无进展生存期 [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)]。

研究人员进一步旨在进行探索性分析，以更深入地了解抗 VEGF 药物介导的高血压和蛋白尿，并提出假设以在后续研究中进行确认，例如 血压变化的时间范围、形式和程度，导致开始抗高血压药物的血压变化，使用的抗高血压策略的分布，以及血压降低的时间范围、形式和程度。 基线协变量影响高血压和蛋白尿的风险以及预测降压治疗的血压降低程度。