Mecanismos de hipertensión inducida por anti-VEGF

Antecedentes: la presión arterial alta es una complicación común observada en pacientes con cáncer a los que se les receta una clase de medicamentos conocidos como fármacos anti-VEGF. El aumento de la presión arterial, también conocida como hipertensión, aumenta el riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, lo que afecta negativamente la supervivencia y la calidad de vida de este grupo de pacientes. Sin embargo, se sabe poco sobre los mecanismos que conducen a la presión arterial alta con fármacos anti-VEGF. Como resultado, el manejo de la hipertensión inducida por fármacos anti-VEGF es en gran parte empírico, por lo tanto subóptimo. Un mejor conocimiento de los efectos de los fármacos antihipertensivos específicos, es decir, los antihipertensivos, sobre la hipertensión inducida por fármacos anti-VEGF optimizaría el manejo terapéutico y reduciría el riesgo asociado con la hipertensión y la proteinuria en pacientes con cáncer.

Métodos: Los investigadores accederán a los conjuntos de datos de dos ensayos clínicos de GSK que utilizan el fármaco anti-VEGF pazopanib, es decir, VEG108844 y VEG105192, con el fin de 1) determinar la forma en que cambia la presión arterial con el tiempo después de comenzar el tratamiento anti-VEGF; 2) identificar si existe alguna relación entre los valores de presión arterial previos al estudio y los basales, el tratamiento con fármacos antihipertensivos específicos y los cambios en la presión arterial después de comenzar el tratamiento anti-VEGF; y 3) identificar si fármacos antihipertensivos específicos y combinaciones de fármacos, prescritos antes o después de comenzar el tratamiento anti-VEGF, conducen a un mejor control de la presión arterial y previenen la proteinuria durante el tratamiento anti-VEGF. Se realizarán análisis estadísticos específicos para evaluar e identificar asociaciones y se tendrán en cuenta las características de otros pacientes y las observaciones repetidas a lo largo del tiempo. Los investigadores planean realizar este estudio durante 6 meses.

Se han seleccionado los estudios VEG108844 y VEG105192 porque investigan el mismo fármaco anti-VEGF, pazopanib, en un grupo homogéneo, es decir, pacientes con cáncer renal. Al mismo tiempo, la inclusión de un brazo de placebo, así como un brazo de tratamiento con un fármaco anti-VEGF diferente, sunitimib, permitirá las comparaciones iniciales entre diferentes grupos.

Los resultados derivados de este estudio proporcionarán conocimientos importantes sobre 1) patrones de cambios en la presión arterial con fármacos anti-VEGF y 2) si fármacos antihipertensivos específicos o clases de fármacos podrían ser mejores que otros para prevenir y controlar la hipertensión y la proteinuria inducidas por anti-VEGF. Esta investigación allanará el camino para futuros estudios clínicos destinados a probar las hipótesis generadas. La evidencia generada podría contribuir al desarrollo de guías nacionales e internacionales para el manejo de la hipertensión inducida por anti-VEGF.

Los investigadores planean difundir los hallazgos en conferencias nacionales e internacionales de oncología y/o hipertensión y publicar los resultados en revistas científicas revisadas por pares.

Diseño del estudio

Los estudios seleccionados, VEG105192 y VEG108844, han sido diseñados para investigar la eficacia del fármaco anti-VEGF pazopanib frente a placebo (estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, VEG105192) y frente a otro fármaco anti-VEGF (sunitimib, estudio aleatorizado, abierto, de grupos paralelos, VEG108844) en dos poblaciones de pacientes con cáncer renal. Ambos estudios proporcionan datos sobre mediciones repetidas de la presión arterial (presión sistólica, diastólica y del pulso), medicamentos (incluidos los medicamentos antihipertensivos) y cambios de dosis, así como una serie de características clínicas, demográficas y bioquímicas. Esta información es fundamental para realizar análisis de asociaciones entre estas variables.

Estudios seleccionados y poblaciones de estudio

Se han seleccionado los estudios VEG105192 y VEG108844 porque comparan el inhibidor de VEGF elegido (pazopanib) frente a un placebo u otro inhibidor de VEGF (sunimitib) en grupos de estudio similares, es decir, pacientes con cáncer renal. Además, ambos estudios proporcionan medidas repetidas de la presión arterial y datos sobre medicamentos y cambios de dosis. La consideración de ambos estudios permitirá: 1) caracterizar los cambios temporales de la presión arterial en pacientes que reciben diferentes fármacos anti-VEGF frente a placebo; y 2) evaluar si los efectos reductores de la presión arterial de los fármacos antihipertensivos son similares en pacientes que reciben pazopanib frente a sunitimib.

Criterios de valoración primarios y secundarios del estudio

Habrá cuatro objetivos principales:

1. Evaluar qué clase de fármacos antihipertensivos es más eficaz para el tratamiento de la hipertensión inducida por fármacos anti-VEGF (pazopanib y sunitinib).

   Como el mecanismo parece estar principalmente mediado por el óxido nítrico (NO), con una posible participación adicional del sistema renina-angiotensina, los investigadores plantean la hipótesis de que los fármacos con efectos saludables sobre la función endotelial (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [ACEI], bloqueador del receptor de angiotensina II [ARB] y los regímenes de tratamiento basados ​​en bloqueadores de los canales de calcio [CCB]) tienen más probabilidades de ser eficaces que los diuréticos tiazídicos tradicionales, los betabloqueantes u otros vasodilatadores

2. Evaluar si el uso de fármacos antihipertensivos específicos antes de comenzar con un fármaco anti-VEGF puede reducir el riesgo de hipertensión mediada por fármacos anti-VEGF.

   Dado que el mecanismo parece estar principalmente mediado por el NO, con una posible implicación adicional del sistema renina-angiotensina, los investigadores plantean la hipótesis de que los fármacos con efectos beneficiosos sobre la función endotelial (regímenes de tratamiento basados ​​en IECA, ARB y BCC) pueden tener un efecto preventivo sobre el inhibidor del VEGF. hipertensión mediada.

3. Evaluar si el uso de fármacos IECA o ARB antes de comenzar con un fármaco anti-VEGF puede reducir el riesgo de proteinuria mediada por fármacos anti-VEGF.

   Dado que se ha demostrado ampliamente que los fármacos IECA y ARB previenen o reducen la proteinuria, los investigadores plantean la hipótesis de que es más probable que estos fármacos prevengan la proteinuria mediada por fármacos anti-VEGF que las personas que utilizan otros fármacos antihipertensivos o que no utilizan fármacos antihipertensivos.

4. Evaluar si el uso de fármacos IECA o ARB es pronóstico para mejorar la supervivencia en el carcinoma de células renales con el uso de fármacos anti-VEGF.

Este es un estudio confirmatorio basado en los hallazgos de un análisis conjunto reciente de ensayos de cáncer renal que encontró que los usuarios de ACEI o ARB habían mejorado la supervivencia general y libre de progresión [J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4; abstr 437)].

Además, los investigadores tienen como objetivo realizar análisis exploratorios para proporcionar una mayor comprensión de la hipertensión y la proteinuria mediadas por fármacos anti-VEGF y plantear hipótesis para su confirmación en estudios posteriores, p. marco temporal, forma y alcance de los cambios de PA, cambios de PA que conducen al inicio de antihipertensivos, distribución de las estrategias antihipertensivas utilizadas y marco temporal, forma y alcance de las reducciones de PA. Covariables basales que influyen en el riesgo de hipertensión y proteinuria, además de predecir el grado de reducción de la PA con el tratamiento antihipertensivo.