変形性膝関節症の症状と炎症に対するコルヒチン

痛風の臨床的証拠や自己報告のない膝 OA コホートにおいて、研究者は最近、滑液尿酸と OA 重症度の X 線撮影およびシンチグラフィ測定との有意な相関関係を発見しました [1]。 研究者らはまた、OA の重症度 (X 線撮影およびシンチグラフィーで測定) と滑液の尿酸と、滑液のインターロイキン (IL)-18 および IL-1β との強い相関関係を観察しました。これらの 2 つのサイトカインは、マクロファージにおける尿酸結晶誘導インフラマソーム アセンブリによって媒介される自然免疫系の活性化によって痛風発作中に古典的に生成されます。 これらの結果は、尿酸と自然免疫系が OA の病状と進行に関与していることを強く支持しています。 痛風発作では、結晶形態の尿酸が自然免疫応答を引き起こすのに対し、OA では、微結晶または粒子形態の尿酸が病原体であると考えられます。自然免疫応答を引き起こすことができます。これにより、IL-18、IL-1β、続いて腫瘍壊死因子-αなどの炎症性サイトカインが放出され、軟骨のさらなる分解が持続します。 OA の病因に関するこの新しい概念は、治療に非常に重要な意味を持ちます。痛風の既存の治療法が OA に有益である可能性があることを示唆しています。 コルヒチンは、さまざまなレベルで自然免疫応答を抑制する能力があるため、OA の効果的な治療法となる可能性があります。 マイクロモル濃度のコルヒチンは、タンパク質-3 (NALP3) インフラマソームを含む結晶誘導 (NACHT)、(LRR)、および (PYD) ドメインの活性化を抑制します。 IL-1βのプロセシングと放出。および好中球での L-セレクチンの発現 [2]。 ナノモル濃度のコルヒチンは、好中球リソソームからの結晶由来の走化性因子の放出をブロックします。内皮細胞上の接着分子の分布を調節することにより、内皮への好中球の接着をブロックします。また、好中球およびマクロファージからのスーパーオキシドアニオンの尿酸結晶誘導産生を阻害します。 膝 OA に対するコルヒチンの痛みと症状緩和効果は、3 つの小規模ではあるが十分に実施された人間によるランダム化比較試験で実証されている [3-5]。ただし、OA におけるコルヒチンの作用機序は評価されていません。

したがって研究者らは、コルヒチンの RCT を提案して、膝 OA の徴候と症状への影響を調べ、滑液と全身のバイオマーカー プロファイルの分析を通じて作用機序を評価します。

仮説: 研究者は、コルヒチンがインフラマソームを介した炎症をブロックし、それによって OA の徴候と症状を改善し、滑液血清と尿の炎症性および生化学的関節分解バイオマーカーを減少させるという仮説を立てています。

目的 1. 患者の現在の安定した鎮痛薬によるバックグラウンド療法に加えて、補助的な毎日の治療として使用した場合、プラセボと比較して、標準的な臨床用量（1日2回0.5mg）の毎日の経口コルヒチンが症候性OA膝の痛みを軽減し、機能を改善できるかどうかを判断するレジメン。

目的 2. 滑液、血清、および尿のバイオマーカープロファイルの分析を通じて、膝 OA の徴候および症状を軽減するためのコルヒチンの作用機序を評価する - これらは、関節代謝の活性化の状態を調査および特徴付けます (関節分解および合成マーカー)。 、炎症性メディエーター、自然免疫系、およびNALP3インフラマソーム成分、特に経口コルヒチンによる16週間の治療前（ベースライン時）と治療後（研究終了時）の両方とプラセボ治療との比較。

このパイロット第 II 相試験では、二重盲検、無作為化、プラセボ、対照デザインを使用しています。 症候性および X 線検査による膝 OA の患者 (n=120) は、コルヒチン (SIN 12490P) 0.5 mg の入札 (n=60) またはプラセボ (n=60) に無作為に割り付けられ、16 週間毎日。 患者は、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）を含むベースラインの補助療法を継続することが許可されます。研究期間中、変更はありません。 彼らはまた、レスキュー鎮痛剤として 2 g/日以下のパラセタモールの使用を許可され、研究の最後にピルカウントを実施して、16 週間の過程で使用されたレスキュー薬の量を決定します。