Colchicin für Symptome und Entzündungen bei Kniearthrose

In einer Knie-OA-Kohorte ohne klinische Beweise oder Selbstberichte von Gicht fanden die Forscher kürzlich eine signifikante Korrelation von Synovialflüssigkeits-Harnsäure mit röntgenologischen und szintigraphischen Messungen des OA-Schweregrads [1]. Die Forscher beobachteten auch starke Korrelationen zwischen dem Schweregrad der OA (radiographisch und szintigraphisch bestimmt) und der Synovialflüssigkeits-Harnsäure mit Synovialflüssigkeits-Interleukin (IL)-18 und IL-1β; diese beiden Zytokine werden klassischerweise während Gichtanfällen durch Aktivierung des angeborenen Immunsystems produziert, die durch Harnsäurekristall-induzierte Inflammasom-Assemblierung in Makrophagen vermittelt wird. Diese Ergebnisse unterstützen stark die Beteiligung von Harnsäure und des angeborenen Immunsystems an der OA-Pathologie und -Progression. Während bei Gichtanfällen Harnsäure in Kristallform die angeborene Immunantwort auslöst, vermuten wir, dass bei OA Harnsäure in mikrokristalliner oder partikulärer Form das pathogene Agens ist – das in der Lage ist, eine angeborene Immunantwort auszulösen; dies führt zur Freisetzung von entzündlichen Zytokinen wie IL-18, IL-1β und anschließend Tumornekrosefaktor -α, was den weiteren Knorpelabbau fortsetzt. Diese neue Konzeption der Pathogenese von OA hat sehr wichtige Implikationen für die Behandlung; es deutet darauf hin, dass bestehende Therapien für Gicht bei OA von Nutzen sein können. Colchicin kann aufgrund seiner Fähigkeit, die angeborene Immunantwort auf verschiedenen Ebenen zu unterdrücken, eine wirksame Behandlung für OA sein. Bei mikromolaren Konzentrationen unterdrückt Colchicin die Aktivierung der Kristall-induzierten (NACHT), (LRR) und (PYD)-Domänen, die Protein-3 (NALP3)-Inflammasom enthalten; IL-1β-Prozessierung und -Freisetzung; und L-Selectin-Expression auf Neutrophilen [2]. Bei nanomolaren Konzentrationen blockiert Colchicin die Freisetzung eines aus Kristallen stammenden chemotaktischen Faktors aus neutrophilen Lysosomen; es blockiert die Adhäsion von Neutrophilen an Endothel, indem es die Verteilung von Adhäsionsmolekülen auf den Endothelzellen moduliert; und es hemmt die durch Uratkristalle induzierte Produktion von Superoxidanionen aus Neutrophilen und Makrophagen. Die schmerz- und symptomlindernde Wirkung von Colchicin bei Knie-OA wurde in drei kleinen, aber gut durchgeführten, randomisierten, kontrollierten Studien am Menschen nachgewiesen [3-5]; Der Wirkungsmechanismus von Colchicin bei OA wurde jedoch nie untersucht.

Die Forscher schlagen daher eine RCT von Colchicin vor, um die Auswirkungen auf Anzeichen und Symptome von Knie-OA zu untersuchen und den Wirkungsmechanismus durch Analyse von Synovialflüssigkeit und systemischen Biomarkerprofilen zu bewerten.

Hypothese: Die Forscher gehen von der Hypothese aus, dass Colchicin die Inflammasom-vermittelte Entzündung blockiert, dadurch die Anzeichen und Symptome von OA verbessert und entzündliche und biochemische Gelenkabbau-Biomarker in Serum und Urin der Synovialflüssigkeit reduziert.

Ziel 1. Um zu bestimmen, ob tägliches orales Colchicin in klinischen Standarddosen (0,5 mg zweimal täglich) im Vergleich zu Placebo die Schmerzen bei symptomatischer Kniegelenksarthrose lindern und die Funktion verbessern kann, wenn es als zusätzliche tägliche Therapie zusätzlich zur Hintergrundtherapie mit dem aktuellen stabilen Analgetikum des Patienten verwendet wird Regime.

Ziel 2. Bewertung des Wirkungsmechanismus von Colchicin zur Verringerung von Anzeichen und Symptomen von Kniearthrose durch Analysen von Biomarkerprofilen in Synovialflüssigkeit, Serum und Urin – diese werden den Aktivierungszustand des Gelenkstoffwechsels abfragen und charakterisieren (Gelenkdegradations- und -synthesemarker) , Entzündungsmediatoren, das angeborene Immunsystem und die NALP3-Inflammasomkomponenten, insbesondere sowohl vor (zu Studienbeginn) als auch nach 16-wöchiger Therapie (am Studienende) mit oraler Colchicin-Behandlung im Vergleich zu Placebo-Behandlung.

Diese Phase-II-Pilotstudie verwendet ein doppelblindes, randomisiertes, Placebo-kontrolliertes Design. Patienten mit symptomatischer und röntgenologischer Kniegelenksarthrose (n = 120) werden randomisiert 16 Wochen lang Colchicin (SIN 12490P) 0,5 mg zweimal täglich (n = 60) oder Placebo (n = 60) zugeteilt. Den Patienten wird es gestattet, für die Dauer der Studie ohne Änderungen bei ihrer Basislinien-Zusatztherapie, einschließlich nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs), zu bleiben. Sie dürfen auch Paracetamol nicht mehr als 2 g / Tag verwenden, da am Ende der Studie eine Notfall-Analgesie und eine Pillenzählung durchgeführt werden, um die Menge des Notfallmedikaments zu bestimmen, das im Laufe der 16-wöchigen Studie verwendet wird.