秋水仙碱治疗膝骨关节炎的症状和炎症

在没有痛风临床证据或自我报告的膝关节 OA 队列中，研究人员最近发现滑液尿酸与 OA 严重程度的放射照相和闪烁照相测量显着相关 [1]。 研究人员还观察到 OA 严重程度（通过放射照相和闪烁照相确定）和滑液尿酸与滑液白细胞介素 (IL)-18 和 IL-1β 的强相关性；这两种细胞因子通常是在痛风发作期间由尿酸结晶诱导的巨噬细胞中炎性体组装介导的先天免疫系统激活产生的。 这些结果强烈支持尿酸和先天免疫系统参与 OA 病理学和进展。 在痛风发作中，晶体形式的尿酸是触发先天免疫反应的原因，而我们怀疑在 OA 中，微晶或颗粒形式的尿酸是致病因子——能够触发先天免疫反应；这会导致释放炎症细胞因子，如 IL-18、IL-1β 和随后的肿瘤坏死因子 - α，从而使软骨进一步退化。 这种骨关节炎发病机制的新观念具有非常重要的治疗意义；这表明现有的痛风疗法可能对 OA 有益。 秋水仙碱可能是 OA 的有效治疗方法，因为它能够在不同水平抑制先天免疫反应。 在微摩尔浓度下，秋水仙碱抑制含有 protein-3 (NALP3) 炎性体的晶体诱导 (NACHT)、(LRR) 和 (PYD) 结构域的激活； IL-1β 加工和释放；和 L-选择素在中性粒细胞上的表达 [2]。 在纳摩尔浓度下，秋水仙碱可阻断中性粒细胞溶酶体中晶体衍生趋化因子的释放；它通过调节粘附分子在内皮细胞上的分布来阻断中性粒细胞与内皮细胞的粘附；它抑制尿酸盐晶体诱导的中性粒细胞和巨噬细胞产生超氧阴离子。 秋水仙碱对膝关节 OA 的疼痛和症状缓解作用已在三项小型但实施良好的人体随机对照试验中得到证实 [3-5]；然而，秋水仙碱在 OA 中的作用机制从未被评估过。

因此，研究人员提出了秋水仙碱的随机对照试验，以检查对膝关节 OA 体征和症状的影响，并通过分析滑液和全身生物标志物概况来评估作用机制。

假设：研究人员假设秋水仙碱将阻断炎性体介导的炎症，从而改善 OA 的体征和症状，并减少滑液血清和尿液炎症和生化关节降解生物标志物。

目标 1。 确定与安慰剂相比，每天口服标准临床剂量的秋水仙碱（0.5 mg，每天两次）是否可以减轻有症状的 OA 膝关节的疼痛并改善功能，除了使用患者当前的稳定镇痛药进行背景治疗外，还可以作为辅助性日常治疗疗程。

目标 2. 通过分析滑液、血清和尿液生物标志物概况，评估秋水仙碱减少膝关节 OA 体征和症状的作用机制——这些将询问和表征关节代谢的激活状态（关节降解和合成标志物） 、炎症介质、先天免疫系统和 NALP3 炎症小体成分，特别是在口服秋水仙碱治疗 16 周之前（基线时）和治疗 16 周之后（研究结束时）对比安慰剂治疗。

该试验性 II 期研究采用双盲、随机、安慰剂、对照设计。 有症状和影像学膝关节 OA (n=120) 的患者将随机接受秋水仙碱 (SIN 12490P) 0.5 mg bid (n=60) 或安慰剂 (n=60) 治疗，持续 16 周。 在研究期间，患者将被允许继续接受基线辅助治疗，包括非甾体抗炎药 (NSAIDs)，而不会发生变化。 他们还将被允许使用不超过 2 克/天的扑热息痛，因为将在研究结束时进行救援镇痛和药丸计数，以确定在 16 周研究过程中使用的救援药物的量。