Colchicina para sintomas e inflamação na osteoartrite do joelho

Em uma coorte de OA de joelho sem evidência clínica ou auto-relato de gota, os investigadores encontraram recentemente uma correlação significativa de ácido úrico no líquido sinovial com medidas radiográficas e cintilográficas da gravidade da OA [1]. Os investigadores também observaram fortes correlações entre a gravidade da OA (determinada por radiografia e cintilografia) e ácido úrico no líquido sinovial com interleucina (IL)-18 e IL-1β no líquido sinovial; essas duas citocinas são classicamente produzidas durante os ataques de gota pela ativação do sistema imune inato mediada pela montagem do inflamassoma induzida por cristais de ácido úrico em macrófagos. Esses resultados suportam fortemente o envolvimento do ácido úrico e do sistema imune inato na patologia e progressão da OA. Considerando que nas crises de gota, o ácido úrico na forma de cristal é o que desencadeia a resposta imune inata, suspeitamos que na OA, o ácido úrico na forma microcristalina ou particulada é o agente patogênico -- capaz de desencadear uma resposta imune inata; isso leva à liberação de citocinas inflamatórias como IL-18, IL-1β e, subsequentemente, fator de necrose tumoral - α, que perpetua a degradação da cartilagem. Essa nova concepção da patogênese da OA tem implicações terapêuticas muito importantes; sugere que as terapias existentes para a gota podem ser benéficas na OA. A colchicina pode ser um tratamento eficaz para a OA devido à sua capacidade de suprimir a resposta imune inata em vários níveis. Em concentrações micromolares, a colchicina suprime a ativação dos domínios induzidos por cristais (NACHT), (LRR) e (PYD) contendo a proteína-3 (NALP3) do inflamassoma; processamento e liberação de IL-1β; e expressão de L-selectina em neutrófilos [2]. Em concentrações nanomolares, a colchicina bloqueia a liberação de um fator quimiotático derivado de cristal dos lisossomos de neutrófilos; bloqueia a adesão de neutrófilos ao endotélio modulando a distribuição de moléculas de adesão nas células endoteliais; e inibe a produção induzida por cristal de urato de ânions superóxido de neutrófilos e macrófagos. Os efeitos de alívio da dor e dos sintomas da colchicina para a OA do joelho foram demonstrados em três pequenos, mas bem executados, ensaios controlados aleatórios em humanos [3-5]; no entanto, o mecanismo de ação da colchicina na OA nunca foi avaliado.

Os investigadores, portanto, propõem um ECR da colchicina para examinar os efeitos nos sinais e sintomas da OA do joelho e avaliar o mecanismo de ação por meio da análise do líquido sinovial e dos perfis de biomarcadores sistêmicos.

Hipótese: Os investigadores levantam a hipótese de que a colchicina bloqueará a inflamação mediada pelo inflamassoma, melhorando assim os sinais e sintomas da OA e reduzindo os biomarcadores inflamatórios inflamatórios e bioquímicos da degradação articular no líquido sinovial e na urina.

Objetivo 1. Determinar se a colchicina oral diária em doses clínicas padrão (0,5 mg duas vezes ao dia), em comparação com o placebo, pode diminuir a dor do joelho com OA sintomática e melhorar a função quando usada como terapia diária adjuvante, além da terapia de base com o analgésico estável atual do paciente regime.

Objetivo 2. Avaliar o mecanismo de ação da colchicina para reduzir os sinais e sintomas da OA do joelho por meio de análises de fluido sinovial, soro e perfis de biomarcadores de urina - estes irão interrogar e caracterizar o estado de ativação do metabolismo articular (degradação articular e marcadores de síntese) , mediadores inflamatórios, o sistema imunológico inato e os componentes do inflamassoma NALP3 especificamente antes (no início) e após 16 semanas de terapia (no final do estudo) com colchicina oral versus tratamento com placebo.

Este estudo piloto de fase II usa um projeto duplo-cego, randomizado, placebo e controlado. Os pacientes com OA de joelho sintomática e radiográfica (n=120) serão randomizados para colchicina (SIN 12490P) 0,5 mg bid (n=60) ou placebo (n=60) diariamente por 16 semanas. Os pacientes poderão permanecer em sua terapia adjuvante basal, incluindo anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) sem alterações durante o estudo. Eles também terão permissão para usar paracetamol não mais que 2 g/dia como analgesia de resgate e a contagem de comprimidos no final do estudo será realizada para determinar a quantidade de medicamento de resgate utilizada ao longo do estudo de 16 semanas.