Colchicin mod symptomer og betændelse ved knæartrose

I en knæ-OA-kohorte uden klinisk evidens eller selvrapportering af gigt, fandt forskerne for nylig en signifikant sammenhæng mellem synovialvæske urinsyre med radiografiske og scintigrafiske mål for artrosens sværhedsgrad [1]. Forskerne observerede også stærke korrelationer mellem OA-sværhedsgrad (radiografisk og scintigrafisk bestemt) og synovialvæske urinsyre med ledvæske Interleukin (IL)-18 og IL-1β; disse to cytokiner produceres klassisk under gigtangreb af medfødt immunsystemaktivering medieret af urinsyrekrystal-induceret inflammasomsamling i makrofager. Disse resultater understøtter stærkt involveringen af ​​urinsyre og det medfødte immunsystem i OA-patologi og progression. Mens urinsyre i krystalform ved gigtudbrud er det, der udløser det medfødte immunrespons, har vi en mistanke om, at i OA er urinsyre i en mikrokrystallinsk eller partikelform det patogene middel - i stand til at udløse en medfødt immunrespons; dette fører til frigivelse af inflammatoriske cytokiner som IL-18, IL-1β og efterfølgende tumornekrosefaktor - α, som fastholder yderligere brusknedbrydning. Denne nye opfattelse af patogenesen af ​​OA har meget vigtige behandlingsimplikationer; det tyder på, at eksisterende behandlinger mod gigt kan være til gavn ved OA. Colchicin kan være en effektiv behandling for OA på grund af dets evne til at undertrykke det medfødte immunrespons på forskellige niveauer. Ved mikromolære koncentrationer undertrykker colchicin aktivering af de krystal-inducerede (NACHT), (LRR) og (PYD) domæner indeholdende protein-3 (NALP3) inflammasom; IL-1β-behandling og frigivelse; og L-selektinekspression på neutrofiler [2]. Ved nanomolære koncentrationer blokerer colchicin frigivelsen af ​​en krystalafledt kemotaktisk faktor fra neutrofile lysosomer; det blokerer neutrofil adhæsion til endotel ved at modulere fordelingen af ​​adhæsionsmolekyler på endotelcellerne; og det hæmmer uratkrystal-induceret produktion af superoxidanioner fra neutrofiler og makrofager. De smerte- og symptomlindrende virkninger af colchicin for knæ-OA er blevet påvist i tre små, men veludførte randomiserede kontrollerede forsøg [3-5]; dog er virkningsmekanismen af ​​colchicin ved OA aldrig blevet evalueret.

Forskerne foreslår derfor en RCT af colchicin for at undersøge virkningerne på tegn og symptomer på knæ-OA og for at evaluere virkningsmekanismen gennem analyse af synovialvæske og systemiske biomarkørprofiler.

Hypotese: Forskerne antager, at colchicin vil blokere inflammasommedieret inflammation og derved forbedre tegn og symptomer på OA og reducere synovialvæskeserum og urininflammatoriske og biokemiske lednedbrydningsbiomarkører.

Mål 1. For at bestemme, om daglig oral colchicin ved standard kliniske doser (0,5 mg to gange dagligt) sammenlignet med placebo kan mindske smerten ved symptomatisk OA knæ og forbedre funktionen, når det bruges som supplerende daglig terapi ud over baggrundsterapi med patientens nuværende stabile analgetikum kur.

Formål 2. At evaluere virkningsmekanismen af ​​colchicin til reduktion af knæ-OA tegn og symptomer gennem analyser af synovialvæske, serum og urin biomarkørprofiler - disse vil udspørge og karakterisere tilstanden af ​​aktivering af ledmetabolisme (lednedbrydning og syntesemarkører) , inflammatoriske mediatorer, det medfødte immunsystem og NALP3-inflammasomkomponenterne specifikt både før (ved baseline) og efter 16 ugers terapi (ved studieslut) med oral colchicin versus placebobehandling.

Dette pilotfase II-studie bruger et dobbeltblindet, randomiseret, placebo-kontrolleret design. Patienter med symptomatisk og radiografisk knæ-OA (n=120) vil blive randomiseret til colchicin (SIN 12490P) 0,5 mg to gange dagligt (n=60) eller placebo (n=60) dagligt i 16 uger. Patienter vil få lov til at forblive på deres baseline supplerende behandling, inklusive non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) uden ændringer i hele undersøgelsens varighed. De vil også få lov til at bruge paracetamol ikke mere end 2 g/dag, da redningsanalgesi og pilleoptælling ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil blive udført for at bestemme mængden af ​​redningsmedicin, der anvendes i løbet af den 16-ugers undersøgelse.