Kolkisin for symptomer og betennelse ved kneartrose

I en kne-OA-kohort uten klinisk bevis eller selvrapport om gikt, fant etterforskerne nylig en signifikant korrelasjon mellom leddvæske urinsyre med radiografiske og scintigrafiske mål på OA-alvorlighetsgrad [1]. Undersøkerne observerte også sterke korrelasjoner mellom OA-alvorlighet (radiografisk og scintigrafisk bestemt) og leddvæske urinsyre med leddvæske Interleukin (IL)-18 og IL-1β; disse to cytokinene produseres klassisk under giktangrep av medfødt immunsystemaktivering mediert av urinsyrekrystallindusert inflammasomsamling i makrofager. Disse resultatene støtter sterkt involveringen av urinsyre og det medfødte immunsystemet i OA-patologi og progresjon. Mens i urinsyreutbrudd er urinsyre i krystallform det som utløser den medfødte immunresponsen, mistenker vi at ved OA er urinsyre i en mikrokrystallinsk eller partikkelform det patogene middelet - i stand til å utløse en medfødt immunrespons; dette fører til frigjøring av inflammatoriske cytokiner som IL-18, IL-1β og deretter tumornekrosefaktor - α som opprettholder ytterligere brusknedbrytning. Denne nye oppfatningen av patogenesen av OA har svært viktige behandlingsimplikasjoner; det antyder at eksisterende terapier for gikt kan være til nytte ved OA. Kolkisin kan være en effektiv behandling for OA på grunn av dens evne til å undertrykke den medfødte immunresponsen på ulike nivåer. Ved mikromolare konsentrasjoner undertrykker kolkisin aktivering av de krystallinduserte (NACHT), (LRR) og (PYD) domener som inneholder protein-3 (NALP3) inflammasom; IL-1β prosessering og frigjøring; og L-selektinekspresjon på nøytrofiler [2]. Ved nanomolare konsentrasjoner blokkerer kolkisin frigjøringen av en krystallavledet kjemotaktisk faktor fra nøytrofile lysosomer; det blokkerer nøytrofil adhesjon til endotel ved å modulere fordelingen av adhesjonsmolekyler på endotelcellene; og det hemmer uratkrystall-indusert produksjon av superoksidanioner fra nøytrofiler og makrofager. De smerte- og symptomlindrende effektene av kolkisin for OA i kne er påvist i tre små, men godt utførte randomiserte kontrollerte studier [3-5]; virkningsmekanismen til kolkisin ved OA har imidlertid aldri blitt evaluert.

Etterforskerne foreslår derfor en RCT av kolkisin for å undersøke effekten på tegn og symptomer på kne-OA og for å evaluere virkningsmekanismen gjennom analyse av synovialvæske og systemiske biomarkørprofiler.

Hypotese: Etterforskerne antar at kolkisin vil blokkere inflammasommediert betennelse, og dermed forbedre tegn og symptomer på OA, og redusere synovialvæskeserum og urininflammatoriske og biokjemiske biomarkører for leddnedbrytning.

Mål 1. For å finne ut om daglig oral kolkisin ved standard kliniske doser (0,5 mg to ganger daglig), sammenlignet med placebo, kan redusere smertene ved symptomatisk OA kne og forbedre funksjonen når det brukes som tilleggsbehandling daglig i tillegg til bakgrunnsterapi med pasientens nåværende stabile analgetikum diett.

Mål 2. Å evaluere virkningsmekanismen til kolkisin for å redusere tegn og symptomer på OA i kne gjennom analyser av biomarkørprofiler for leddvæske, serum og urin - disse vil undersøke og karakterisere aktiveringstilstanden for leddmetabolismen (leddnedbrytnings- og syntesemarkører) , inflammatoriske mediatorer, det medfødte immunsystemet og NALP3-inflammasomkomponentene spesifikt både før (ved baseline) og etter 16 ukers behandling (ved studieslutt) med oral kolkisin versus placebobehandling.

Denne pilotfase II-studien bruker et dobbeltblindet, randomisert, placebokontrollert design. Pasienter med symptomatisk og radiografisk kne-OA (n=120) vil randomiseres til kolkisin (SIN 12490P) 0,5 mg to ganger daglig (n=60) eller placebo (n=60) daglig i 16 uker. Pasienter vil få lov til å forbli på sin baseline tilleggsbehandling, inkludert ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) uten endringer i løpet av studien. De vil også få tillatelse til bruk av paracetamol ikke mer enn 2 g/dag, da redningsanalgesi og pilletelling ved slutten av studien vil bli utført for å bestemme mengden redningsmedisin som brukes i løpet av den 16 uker lange studien.