Колхицин для симптомов и воспаления при остеоартрозе коленного сустава

В когорте пациентов с ОА коленного сустава без клинических проявлений или самоотчетов о подагре исследователи недавно обнаружили значительную корреляцию мочевой кислоты в синовиальной жидкости с рентгенографическими и сцинтиграфическими показателями тяжести ОА [1]. Исследователи также наблюдали сильные корреляции тяжести ОА (определяемой рентгенографически и сцинтиграфически) и уровня мочевой кислоты в синовиальной жидкости с интерлейкином (IL)-18 и IL-1β в синовиальной жидкости; эти два цитокина классически продуцируются во время приступов подагры за счет активации врожденной иммунной системы, опосредованной индуцированной кристаллами мочевой кислоты воспалительной сборкой в ​​макрофагах. Эти результаты убедительно подтверждают участие мочевой кислоты и врожденной иммунной системы в патологии и прогрессировании ОА. В то время как при обострениях подагры мочевая кислота в кристаллической форме вызывает врожденный иммунный ответ, мы подозреваем, что при ОА мочевая кислота в микрокристаллической форме или в форме частиц является патогенным агентом, способным вызвать врожденный иммунный ответ; это приводит к высвобождению воспалительных цитокинов, таких как IL-18, IL-1β и, впоследствии, фактора некроза опухоли-α, что способствует дальнейшей деградации хряща. Эта новая концепция патогенеза ОА имеет очень важное значение для лечения; это предполагает, что существующие методы лечения подагры могут быть полезны при ОА. Колхицин может быть эффективным средством лечения ОА благодаря его способности подавлять врожденный иммунный ответ на различных уровнях. В микромолярных концентрациях колхицин подавляет активацию индуцированных кристаллами (NACHT), (LRR) и (PYD) доменов, содержащих белок-3 (NALP3) инфламмасомы; процессинг и высвобождение IL-1β; и экспрессия L-селектина на нейтрофилах [2]. В наномолярных концентрациях колхицин блокирует высвобождение хемотаксического фактора кристаллического происхождения из лизосом нейтрофилов; он блокирует адгезию нейтрофилов к эндотелию, модулируя распределение молекул адгезии на эндотелиальных клетках; и он ингибирует индуцированную кристаллами уратов продукцию супероксидных анионов нейтрофилами и макрофагами. Обезболивающие и симптоматические эффекты колхицина при ОА коленного сустава были продемонстрированы в трех небольших, но хорошо проведенных рандомизированных контролируемых исследованиях с участием людей [3-5]; однако механизм действия колхицина при ОА никогда не оценивался.

Поэтому исследователи предлагают РКИ колхицина для изучения влияния на признаки и симптомы ОА коленного сустава и для оценки механизма действия посредством анализа профилей синовиальной жидкости и системных биомаркеров.

Гипотеза. Исследователи предполагают, что колхицин будет блокировать воспаление, опосредованное инфламмасомами, тем самым улучшая признаки и симптомы ОА и снижая биомаркеры воспаления в синовиальной жидкости и моче, а также биохимические биомаркеры деградации суставов.

Цель 1. Определить, может ли ежедневный пероральный прием колхицина в стандартных клинических дозах (0,5 мг два раза в день) по сравнению с плацебо уменьшить боль при симптоматическом ОА коленного сустава и улучшить функцию при использовании в качестве дополнительной ежедневной терапии в дополнение к фоновой терапии текущим стабильным анальгетиком пациента. режим.

Цель 2. Оценить механизм действия колхицина для уменьшения признаков и симптомов ОА коленного сустава посредством анализа профилей биомаркеров синовиальной жидкости, сыворотки и мочи - они будут исследовать и характеризовать состояние активации обмена веществ в суставах (маркеры деградации и синтеза суставов) , медиаторы воспаления, врожденная иммунная система и компоненты воспаления NALP3, в частности, как до (в начале исследования), так и после 16-недельной терапии (в конце исследования) пероральным колхицином по сравнению с плацебо.

В этом пилотном исследовании фазы II используется двойной слепой, рандомизированный, плацебо-контролируемый дизайн. Пациенты с симптоматическим и рентгенологическим ОА коленного сустава (n=120) будут рандомизированы для получения колхицина (SIN 12490P) 0,5 мг два раза в день (n=60) или плацебо (n=60) ежедневно в течение 16 недель. Пациентам будет разрешено продолжать базовую дополнительную терапию, включая нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), без изменений на протяжении всего исследования. Им также будет разрешено использовать парацетамол не более 2 г/день, так как в конце исследования будет проводиться неотложная анальгезия и подсчет таблеток для определения количества неотложного лекарства, использованного в течение 16-недельного исследования.