Colchicine voor symptomen en ontstekingen bij artrose van de knie

In een knieartrose-cohort zonder klinisch bewijs of zelfrapportage van jicht, vonden de onderzoekers onlangs een significante correlatie van synoviaal vocht urinezuur met radiografische en scintigrafische metingen van artrose-ernst [1]. De onderzoekers zagen ook sterke correlaties tussen de ernst van artrose (radiografische en scintigrafische bepaling) en synoviaal vocht urinezuur met synoviaal vocht Interleukine (IL)-18 en IL-1β; deze twee cytokinen worden klassiek geproduceerd tijdens jichtaanvallen door activering van het aangeboren immuunsysteem, gemedieerd door urinezuurkristal-geïnduceerde inflammasoomassemblage in macrofagen. Deze resultaten ondersteunen sterk de betrokkenheid van urinezuur en het aangeboren immuunsysteem bij artrose-pathologie en -progressie. Terwijl bij jichtaanvallen urinezuur in kristalvorm de aangeboren immuunrespons veroorzaakt, vermoeden we dat bij artrose urinezuur in microkristallijne of deeltjesvorm de ziekteverwekker is - in staat om een ​​aangeboren immuunrespons op gang te brengen; dit leidt tot het vrijkomen van inflammatoire cytokines zoals IL-18, IL-1β en vervolgens tumornecrosefactor - α die verdere kraakbeenafbraak bestendigt. Deze nieuwe opvatting van de pathogenese van OA heeft zeer belangrijke implicaties voor de behandeling; het suggereert dat bestaande therapieën voor jicht van nut kunnen zijn bij artrose. Colchicine kan een effectieve behandeling zijn voor OA vanwege het vermogen om de aangeboren immuunrespons op verschillende niveaus te onderdrukken. Bij micromolaire concentraties onderdrukt colchicine de activering van de kristal-geïnduceerde (NACHT), (LRR) en (PYD) domeinen die proteïne-3 (NALP3) ontstekingsmasker bevatten; IL-1β verwerking en afgifte; en L-selectine-expressie op neutrofielen [2]. Bij nanomolaire concentraties blokkeert colchicine de afgifte van een van kristallen afgeleide chemotactische factor uit neutrofiele lysosomen; het blokkeert de adhesie van neutrofielen aan het endotheel door de verdeling van adhesiemoleculen op de endotheelcellen te moduleren; en het remt de door uraatkristal geïnduceerde productie van superoxide-anionen uit neutrofielen en macrofagen. De pijn- en symptoomverlichtende effecten van colchicine bij artrose van de knie zijn aangetoond in drie kleine maar goed uitgevoerde gerandomiseerde gecontroleerde studies bij mensen [3-5]; het werkingsmechanisme van colchicine bij artrose is echter nooit geëvalueerd.

De onderzoekers stellen daarom een ​​RCT van colchicine voor om de effecten op tekenen en symptomen van knieartrose te onderzoeken en het werkingsmechanisme te evalueren door analyse van synoviaal vocht en systemische biomarkerprofielen.

Hypothese: De onderzoekers veronderstellen dat colchicine door ontstekingen gemedieerde ontstekingen zal blokkeren, waardoor de tekenen en symptomen van OA zullen verbeteren, en biomarkers voor inflammatoire en biochemische gewrichtsafbraak in serum en urine van synoviaal vocht zullen verminderen.

Doel 1. Om te bepalen of dagelijkse orale colchicine in standaard klinische doses (0,5 mg tweemaal daags), in vergelijking met placebo, de pijn van symptomatische OA-knie kan verminderen en de functie kan verbeteren bij gebruik als aanvullende dagelijkse therapie naast achtergrondtherapie met het huidige stabiele analgeticum van de patiënt regime.

Doel 2. Evalueren van het werkingsmechanisme van colchicine voor het verminderen van tekenen en symptomen van knieartrose door analyse van synoviale vloeistof-, serum- en urine-biomarkerprofielen - deze zullen de staat van activering van het gewrichtsmetabolisme ondervragen en karakteriseren (markers voor gewrichtsafbraak en synthese) , inflammatoire mediatoren, het aangeboren immuunsysteem en de NALP3-ontstekingscomponenten, met name zowel vóór (bij baseline) als na 16 weken therapie (aan het einde van de studie) met orale colchicine versus placebobehandeling.

Deze pilot fase II-studie maakt gebruik van een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde opzet. Patiënten met symptomatische en radiologische artrose van de knie (n=120) zullen gedurende 16 weken dagelijks worden gerandomiseerd naar colchicine (SIN 12490P) 0,5 mg tweemaal daags (n=60) of placebo (n=60). Het is de patiënten toegestaan ​​om gedurende de duur van het onderzoek hun aanvullende basistherapie, waaronder niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), zonder wijzigingen te ondergaan. Ze mogen ook paracetamol gebruiken, niet meer dan 2 g/dag als reddings-analgesie en het tellen van de pillen aan het einde van de studie zal worden uitgevoerd om de hoeveelheid gebruikte reddingsmedicatie in de loop van de 16 weken durende studie te bepalen.