Kolchicyna na objawy i stany zapalne w chorobie zwyrodnieniowej stawów kolanowych

W kohorcie chorego na chorobę zwyrodnieniową stawu kolanowego, u której nie stwierdzono objawów klinicznych lub samoopisu dny moczanowej, badacze odkryli ostatnio istotną korelację stężenia kwasu moczowego w płynie maziowym z radiograficznymi i scyntygraficznymi pomiarami nasilenia choroby zwyrodnieniowej stawów [1]. Badacze zaobserwowali również silne korelacje ciężkości choroby zwyrodnieniowej stawów (oznaczonej radiograficznie i scyntygraficznie) oraz stężenia kwasu moczowego w płynie maziowym z interleukiną (IL)-18 i IL-1β w płynie maziowym; te dwie cytokiny są klasycznie wytwarzane podczas ataków dny moczanowej przez wrodzoną aktywację układu odpornościowego, w której pośredniczy inflammasom indukowany przez kryształy kwasu moczowego w makrofagach. Wyniki te silnie potwierdzają udział kwasu moczowego i wrodzonego układu odpornościowego w patologii i progresji choroby zwyrodnieniowej stawów. Podczas gdy w zaostrzeniach dny moczanowej kwas moczowy w formie krystalicznej wyzwala wrodzoną odpowiedź immunologiczną, podejrzewamy, że w chorobie zwyrodnieniowej stawów kwas moczowy w postaci mikrokrystalicznej lub cząsteczkowej jest czynnikiem chorobotwórczym – zdolnym do wywołania wrodzonej odpowiedzi immunologicznej; prowadzi to do uwolnienia cytokin zapalnych, takich jak IL-18, IL-1β, a następnie czynnika martwicy nowotworu - α, który utrwala dalszą degradację chrząstki. Ta nowa koncepcja patogenezy OA ma bardzo ważne implikacje terapeutyczne; sugeruje to, że istniejące terapie dny moczanowej mogą być korzystne w OA. Kolchicyna może być skutecznym sposobem leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów ze względu na jej zdolność do hamowania wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na różnych poziomach. W stężeniach mikromolowych kolchicyna hamuje aktywację domen wywołanych przez kryształy (NACHT), (LRR) i (PYD) zawierających białko 3 (NALP3) inflamasomu; przetwarzanie i uwalnianie IL-1β; oraz ekspresja L-selektyny na neutrofilach [2]. W nanomolowych stężeniach kolchicyna blokuje uwalnianie czynnika chemotaktycznego pochodzącego z kryształów z lizosomów neutrofili; blokuje adhezję neutrofili do śródbłonka poprzez modulację rozmieszczenia cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka; i hamuje indukowaną przez kryształy moczanów produkcję anionów ponadtlenkowych z neutrofili i makrofagów. Działanie kolchicyny łagodzące ból i objawy choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego wykazano w trzech małych, ale dobrze przeprowadzonych badaniach z randomizacją i grupą kontrolną na ludziach [3-5]; jednakże mechanizm działania kolchicyny w OA nigdy nie został oceniony.

W związku z tym badacze proponują RCT kolchicyny w celu zbadania wpływu na objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego oraz oceny mechanizmu działania poprzez analizę profili mazi stawowej i ogólnoustrojowych biomarkerów.

Hipoteza: Badacze postawili hipotezę, że kolchicyna będzie blokować stany zapalne, w których pośredniczy inflammasom, poprawiając w ten sposób oznaki i objawy choroby zwyrodnieniowej stawów oraz zmniejszając biomarkery stanu zapalnego i biochemicznej degradacji stawów w płynie maziowym i moczu.

Cel 1. Ustalenie, czy codzienna doustna kolchicyna w standardowych dawkach klinicznych (0,5 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z placebo może zmniejszyć ból w objawowej chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i poprawić funkcję, gdy jest stosowana jako codzienna terapia wspomagająca jako dodatek do terapii podstawowej z aktualnym stabilnym lekiem przeciwbólowym pacjenta reżim.

Cel 2. Ocena mechanizmu działania kolchicyny w zmniejszaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego poprzez analizę profili biomarkerów płynu maziowego, surowicy i moczu – będą one badać i charakteryzować stan aktywacji metabolizmu stawów (markery degradacji i syntezy stawów) , mediatory stanu zapalnego, wrodzony układ odpornościowy i składniki inflammasomu NALP3, w szczególności zarówno przed (na początku badania), jak i po 16 tygodniach leczenia (pod koniec badania) doustną kolchicyną w porównaniu z leczeniem placebo.

To badanie pilotażowe fazy II wykorzystuje podwójnie zaślepiony, randomizowany, kontrolowany placebo projekt. Pacjenci z objawową i radiograficzną chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego (n=120) będą losowo przydzielani do grupy otrzymującej codziennie przez 16 tygodni kolchicynę (SIN 12490P) w dawce 0,5 mg dwa razy na dobę (n=60) lub placebo (n=60). Pacjenci będą mogli kontynuować podstawową terapię wspomagającą, w tym niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) bez zmian przez czas trwania badania. Zezwolono im również na stosowanie paracetamolu w dawce nie większej niż 2 g/dobę, ponieważ doraźne znieczulenie i liczenie tabletek na koniec badania zostaną przeprowadzone w celu określenia ilości leku ratunkowego zużytego w trakcie 16-tygodniowego badania.