Colchicina para los síntomas y la inflamación en la osteoartritis de rodilla

En una cohorte de OA de rodilla sin evidencia clínica o autoinforme de gota, los investigadores encontraron recientemente una correlación significativa del ácido úrico en el líquido sinovial con medidas radiográficas y gammagráficas de la gravedad de la OA [1]. Los investigadores también observaron fuertes correlaciones de la gravedad de la OA (determinada mediante radiografía y gammagrafía) y el ácido úrico del líquido sinovial con la interleucina (IL)-18 e IL-1β del líquido sinovial; estas dos citoquinas se producen clásicamente durante los ataques de gota por la activación del sistema inmunitario innato mediada por el ensamblaje del inflamasoma inducido por cristales de ácido úrico en los macrófagos. Estos resultados respaldan firmemente la participación del ácido úrico y el sistema inmunitario innato en la patología y progresión de la OA. Mientras que en los brotes de gota, el ácido úrico en forma de cristal es lo que desencadena la respuesta inmunitaria innata, sospechamos que en la OA, el ácido úrico en forma microcristalina o de partículas es el agente patógeno, capaz de desencadenar una respuesta inmunitaria innata; esto conduce a la liberación de citocinas inflamatorias como IL-18, IL-1β y, posteriormente, factor de necrosis tumoral-α, que perpetúa una mayor degradación del cartílago. Esta nueva concepción de la patogenia de la OA tiene implicaciones terapéuticas muy importantes; sugiere que las terapias existentes para la gota pueden ser beneficiosas para la OA. La colchicina puede ser un tratamiento efectivo para la OA debido a su capacidad para suprimir la respuesta inmune innata en varios niveles. En concentraciones micromolares, la colchicina suprime la activación de los dominios inducidos por cristales (NACHT), (LRR) y (PYD) que contienen el inflamasoma de la proteína 3 (NALP3); procesamiento y liberación de IL-1β; y expresión de L-selectina en neutrófilos [2]. En concentraciones nanomolares, la colchicina bloquea la liberación de un factor quimiotáctico derivado de cristales de los lisosomas de los neutrófilos; bloquea la adhesión de neutrófilos al endotelio al modular la distribución de moléculas de adhesión en las células endoteliales; e inhibe la producción de aniones superóxido inducida por cristales de urato de neutrófilos y macrófagos. Los efectos de alivio del dolor y los síntomas de la colchicina para la artrosis de rodilla se han demostrado en tres ensayos controlados aleatorios pequeños pero bien realizados en humanos [3-5]; sin embargo, nunca se ha evaluado el mecanismo de acción de la colchicina en la OA.

Por lo tanto, los investigadores proponen un ECA de colchicina para examinar los efectos sobre los signos y síntomas de la artrosis de rodilla y evaluar el mecanismo de acción mediante el análisis de los perfiles de biomarcadores sistémicos y del líquido sinovial.

Hipótesis: Los investigadores plantean la hipótesis de que la colchicina bloqueará la inflamación mediada por el inflamasoma, por lo tanto mejorará los signos y síntomas de la OA y reducirá los biomarcadores inflamatorios y bioquímicos de degradación de las articulaciones en suero y orina del líquido sinovial.

Objetivo 1. Determinar si la colchicina oral diaria en dosis clínicas estándar (0,5 mg dos veces al día), en comparación con el placebo, puede disminuir el dolor de la OA de rodilla sintomática y mejorar la función cuando se usa como terapia diaria complementaria además de la terapia de base con el analgésico estable actual del paciente. régimen.

Objetivo 2. Evaluar el mecanismo de acción de la colchicina para reducir los signos y síntomas de la artrosis de rodilla mediante análisis de perfiles de biomarcadores en líquido sinovial, suero y orina; estos interrogarán y caracterizarán el estado de activación del metabolismo articular (marcadores de síntesis y degradación articular) , mediadores inflamatorios, el sistema inmunitario innato y los componentes del inflamasoma NALP3 específicamente antes (al inicio) y después de 16 semanas de tratamiento (al final del estudio) con colchicina oral versus tratamiento con placebo.

Este estudio piloto de fase II utiliza un diseño doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Los pacientes con artrosis de rodilla sintomática y radiográfica (n=120) serán aleatorizados para recibir colchicina (SIN 12490P) 0,5 mg dos veces al día (n=60) o placebo (n=60) diariamente durante 16 semanas. A los pacientes se les permitirá permanecer en su terapia adyuvante inicial, incluidos los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), sin cambios durante la duración del estudio. También se les permitirá el uso de paracetamol no más de 2 g/día como analgesia de rescate y se realizará un recuento de pastillas al final del estudio para determinar la cantidad de medicamento de rescate utilizado durante el transcurso del estudio de 16 semanas.