Kolchicin pro symptomy a záněty u osteoartrózy kolena

V kohortě kolenního OA bez klinického průkazu dny nebo bez hlášení o dně výzkumníci nedávno zjistili významnou korelaci kyseliny močové v synoviální tekutině s radiografickými a scintigrafickými měřeními závažnosti OA [1]. Výzkumníci také pozorovali silné korelace závažnosti OA (určeno radiograficky a scintigraficky) a kyseliny močové v synoviální tekutině se synoviální tekutinou interleukinem (IL)-18 a IL-1p; tyto dva cytokiny jsou klasicky produkovány během záchvatů dny aktivací vrozeného imunitního systému zprostředkovanou krystalem kyseliny močové indukované zánětlivé uspořádání v makrofázích. Tyto výsledky silně podporují zapojení kyseliny močové a vrozeného imunitního systému do patologie a progrese OA. Zatímco u dnavých záchvatů je kyselina močová v krystalické formě to, co spouští vrozenou imunitní odpověď, máme podezření, že u OA je patogenním agens kyselina močová v mikrokrystalické formě nebo ve formě částic – schopnou vyvolat vrozenou imunitní odpověď; to vede k uvolnění zánětlivých cytokinů jako IL-18, IL-1β a následně tumor nekrotizujícího faktoru - α, který udržuje další degradaci chrupavky. Tato nová koncepce patogeneze OA má velmi důležité léčebné důsledky; naznačuje, že stávající terapie dny mohou být přínosem pro OA. Kolchicin může být účinnou léčbou OA díky své schopnosti potlačovat vrozenou imunitní odpověď na různých úrovních. V mikromolárních koncentracích kolchicin potlačuje aktivaci krystalem indukovaných domén (NACHT), (LRR) a (PYD) obsahujících protein-3 (NALP3) inflammasom; zpracování a uvolňování IL-lp; a exprese L-selektinu na neutrofilech [2]. V nanomolárních koncentracích kolchicin blokuje uvolňování chemotaktického faktoru odvozeného z krystalů z lysozomů neutrofilů; blokuje adhezi neutrofilů k endotelu modulací distribuce adhezních molekul na endoteliálních buňkách; a inhibuje urátovými krystaly indukovanou produkci superoxidových aniontů z neutrofilů a makrofágů. Účinek kolchicinu na úlevu od bolesti a symptomů při OA kolene byl prokázán ve třech malých, ale dobře provedených randomizovaných kontrolovaných studiích na lidech [3–5]; mechanismus účinku kolchicinu u OA však nebyl nikdy hodnocen.

Vyšetřovatelé proto navrhují RCT kolchicinu ke zkoumání účinků na příznaky a symptomy kolenního OA a k hodnocení mechanismu účinku prostřednictvím analýzy profilů synoviální tekutiny a systémových biomarkerů.

Hypotéza: Výzkumníci předpokládají, že kolchicin bude blokovat zánět zprostředkovaný zánětem, čímž zlepší známky a symptomy OA a sníží biomarkery zánětu a biochemické degradace kloubů v séru synoviální tekutiny a moči.

Cíl 1. Zjistit, zda denní perorální kolchicin ve standardních klinických dávkách (0,5 mg dvakrát denně) ve srovnání s placebem může snížit bolest symptomatického kolenního kloubu s OA a zlepšit funkci, pokud se používá jako doplňková denní terapie vedle základní terapie současným stabilním analgetikem pacienta režim.

Cíl 2. Zhodnotit mechanismus účinku kolchicinu na snížení známek a symptomů OA kolene pomocí analýz profilů biomarkerů synoviální tekutiny, séra a moči – ty budou zjišťovat a charakterizovat stav aktivace kloubního metabolismu (markery degradace a syntézy kloubů) zánětlivých mediátorů, vrozeného imunitního systému a složek zánětu NALP3 konkrétně před (na začátku) a po 16týdenní terapii (na konci studie) perorálním kolchicinem oproti léčbě placebem.

Tato pilotní studie fáze II používá dvojitě zaslepený, randomizovaný, placebem kontrolovaný design. Pacienti se symptomatickou a rentgenologickou OA kolena (n=120) budou randomizováni k užívání kolchicinu (SIN 12490P) 0,5 mg dvakrát denně (n=60) nebo placeba (n=60) denně po dobu 16 týdnů. Pacientům bude povoleno zůstat na své základní doplňkové terapii, včetně nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) beze změn po dobu trvání studie. Bude jim také povoleno použití paracetamolu ne více než 2 g/den jako záchranná analgezie a počítání pilulek na konci studie, aby se určilo množství záchranného léku použitého v průběhu 16týdenní studie.