Colchicine pour les symptômes et l'inflammation de l'arthrose du genou

Dans une cohorte d'arthrose du genou sans preuve clinique ni auto-déclaration de goutte, les chercheurs ont récemment découvert une corrélation significative entre l'acide urique du liquide synovial et les mesures radiographiques et scintigraphiques de la gravité de l'arthrose [1]. Les enquêteurs ont également observé de fortes corrélations entre la sévérité de l'arthrose (déterminée par radiographie et scintigraphie) et l'acide urique du liquide synovial avec l'interleukine (IL)-18 et l'IL-1β du liquide synovial ; ces deux cytokines sont classiquement produites lors des crises de goutte par l'activation du système immunitaire inné médiée par l'assemblage de l'inflammasome induit par les cristaux d'acide urique dans les macrophages. Ces résultats soutiennent fortement l'implication de l'acide urique et du système immunitaire inné dans la pathologie et la progression de l'arthrose. Alors que dans les poussées de goutte, l'acide urique sous forme cristalline est ce qui déclenche la réponse immunitaire innée, nous soupçonnons que dans l'arthrose, l'acide urique sous forme microcristalline ou particulaire est l'agent pathogène - capable de déclencher une réponse immunitaire innée ; cela conduit à la libération de cytokines inflammatoires comme l'IL-18, l'IL-1β et par la suite le facteur de nécrose tumorale - α qui perpétue la dégradation du cartilage. Cette nouvelle conception de la pathogenèse de l'arthrose a des implications thérapeutiques très importantes ; cela suggère que les thérapies existantes pour la goutte peuvent être bénéfiques dans l'arthrose. La colchicine peut être un traitement efficace pour l'arthrose en raison de sa capacité à supprimer la réponse immunitaire innée à différents niveaux. À des concentrations micromolaires, la colchicine supprime l'activation des domaines induits par les cristaux (NACHT), (LRR) et (PYD) contenant l'inflammasome de la protéine-3 (NALP3); Traitement et libération d'IL-1β ; et l'expression de la L-sélectine sur les neutrophiles [2]. À des concentrations nanomolaires, la colchicine bloque la libération d'un facteur chimiotactique dérivé de cristaux à partir des lysosomes des neutrophiles ; il bloque l'adhésion des neutrophiles à l'endothélium en modulant la distribution des molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales ; et il inhibe la production d'anions superoxyde induite par les cristaux d'urate à partir des neutrophiles et des macrophages. Les effets de soulagement de la douleur et des symptômes de la colchicine pour l'arthrose du genou ont été démontrés dans trois essais contrôlés randomisés humains de petite taille mais bien réalisés [3-5] ; cependant, le mécanisme d'action de la colchicine dans l'arthrose n'a jamais été évalué.

Les chercheurs proposent donc un ECR sur la colchicine pour examiner les effets sur les signes et symptômes de l'arthrose du genou et pour évaluer le mécanisme d'action par l'analyse des profils du liquide synovial et des biomarqueurs systémiques.

Hypothèse : Les enquêteurs émettent l'hypothèse que la colchicine bloquera l'inflammation médiée par l'inflammasome, améliorera ainsi les signes et les symptômes de l'arthrose et réduira les biomarqueurs inflammatoires et biochimiques de la dégradation articulaire du liquide synovial, du sérum et de l'urine.

Objectif 1. Déterminer si la colchicine orale quotidienne à des doses cliniques standard (0,5 mg deux fois par jour), par rapport au placebo, peut diminuer la douleur de l'arthrose symptomatique du genou et améliorer la fonction lorsqu'elle est utilisée comme traitement quotidien d'appoint en plus du traitement de fond avec l'analgésique stable actuel du patient régime.

Objectif 2. Évaluer le mécanisme d'action de la colchicine pour réduire les signes et symptômes de l'arthrose du genou grâce à des analyses des profils de biomarqueurs du liquide synovial, du sérum et de l'urine - ceux-ci interrogeront et caractériseront l'état d'activation du métabolisme articulaire (dégradation articulaire et marqueurs de synthèse) , les médiateurs inflammatoires, le système immunitaire inné et les composants de l'inflammasome NALP3 spécifiquement avant (au départ) et après 16 semaines de traitement (à la fin de l'étude) avec la colchicine orale par rapport au traitement par placebo.

Cette étude pilote de phase II utilise une conception en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo. Les patients atteints d'arthrose du genou symptomatique et radiographique (n = 120) seront randomisés pour recevoir quotidiennement de la colchicine (SIN 12490P) 0,5 mg bid (n = 60) ou un placebo (n = 60) pendant 16 semaines. Les patients seront autorisés à continuer leur traitement d'appoint de base, y compris les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sans changement pendant la durée de l'étude. Ils seront également autorisés à utiliser du paracétamol pas plus de 2 g/jour car l'analgésie de secours et le comptage des pilules à la fin de l'étude seront effectués pour déterminer la quantité de médicament de secours utilisée au cours de l'étude de 16 semaines.