Kolchicin för symtom och inflammation vid knäartros

I en kohort med artros i knä utan kliniska bevis eller självrapportering av gikt, fann forskarna nyligen en signifikant korrelation mellan urinsyra i ledvätskan och röntgen- och scintigrafiska mått på artrosens svårighetsgrad [1]. Utredarna observerade också starka korrelationer mellan OA-allvarlighet (radiografiskt och scintigrafiskt bestämd) och ledvätska urinsyra med ledvätska Interleukin (IL)-18 och IL-1β; dessa två cytokiner produceras klassiskt under giktattacker genom medfödd immunsystemaktivering medierad av urinsyrakristallinducerad inflammasomsamling i makrofager. Dessa resultat stöder starkt involveringen av urinsyra och det medfödda immunsystemet i OA-patologi och progression. Medan urinsyra i kristallform vid gikt är det som utlöser det medfödda immunsvaret, misstänker vi att i OA är urinsyra i en mikrokristallin eller partikelform det patogena medlet - som kan utlösa ett medfödd immunsvar; detta leder till frisättning av inflammatoriska cytokiner som IL-18, IL-1β och därefter tumörnekrosfaktor - α som vidmakthåller ytterligare brosknedbrytning. Denna nya uppfattning om patogenesen av OA har mycket viktiga behandlingsimplikationer; det tyder på att befintliga behandlingar för gikt kan vara till nytta vid artrose. Kolkicin kan vara en effektiv behandling för artrose på grund av dess förmåga att undertrycka det medfödda immunsvaret på olika nivåer. Vid mikromolära koncentrationer undertrycker kolchicin aktiveringen av de kristallinducerade (NACHT), (LRR) och (PYD) domänerna innehållande protein-3 (NALP3) inflammasom; IL-ip-bearbetning och frisättning; och L-selektin uttryck på neutrofiler [2]. Vid nanomolära koncentrationer blockerar kolchicin frisättningen av en kristallhärledd kemotaktisk faktor från neutrofila lysosomer; det blockerar neutrofiladhesion till endotel genom att modulera fördelningen av adhesionsmolekyler på endotelcellerna; och det hämmar uratkristallinducerad produktion av superoxidanjoner från neutrofiler och makrofager. De smärt- och symtomlindrande effekterna av kolchicin för knä-OA har visats i tre små men väl utförda humana randomiserade kontrollerade studier [3-5]; verkningsmekanismen för kolchicin vid artrose har dock aldrig utvärderats.

Utredarna föreslår därför en RCT av kolchicin för att undersöka effekterna på tecken och symtom på knä-OA och för att utvärdera verkningsmekanismen genom analys av synovialvätska och systemiska biomarkörprofiler.

Hypotes: Utredarna antar att kolchicin kommer att blockera inflammasommedierad inflammation och därigenom förbättra tecknen och symtomen på artrose och minska synovialvätskans serum och urininflammatoriska och biokemiska biomarkörer för lednedbrytning.

Mål 1. För att avgöra om daglig oral kolchicin vid kliniska standarddoser (0,5 mg två gånger dagligen), jämfört med placebo, kan minska smärtan av symtomatisk artros i knäet och förbättra funktionen när det används som tilläggsbehandling dagligen utöver bakgrundsterapi med patientens nuvarande stabila smärtstillande medel. regim.

Syfte 2. Att utvärdera verkningsmekanismen för kolchicin för att minska tecken och symtom på knä-OA genom analyser av synovialvätska, serum och urin biomarkörprofiler - dessa kommer att förhöra och karakterisera tillståndet för aktivering av ledmetabolism (lednedbrytning och syntesmarkörer) , inflammatoriska mediatorer, det medfödda immunsystemet och NALP3-inflammasomkomponenterna specifikt både före (vid baslinjen) och efter 16 veckors terapi (vid studieslutet) med oral kolchicin kontra placebobehandling.

Denna pilotfas II-studie använder en dubbelblindad, randomiserad, placebokontrollerad design. Patienter med symtomatisk och radiografisk knä-OA (n=120) kommer att randomiseras till kolchicin (SIN 12490P) 0,5 mg två gånger dagligen (n=60) eller placebo (n=60) dagligen i 16 veckor. Patienter kommer att tillåtas att fortsätta med sin tilläggsbehandling vid baslinjen, inklusive icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) utan förändringar under studiens varaktighet. De kommer också att tillåtas användning av paracetamol inte mer än 2 g/dag eftersom räddningsanalgesi och pillerräkning i slutet av studien kommer att utföras för att bestämma mängden räddningsmedicin som används under loppet av den 16 veckor långa studien.