Kolkisiini polven nivelrikon oireisiin ja tulehdukseen

Polven OA-kohortissa, jossa ei ollut kliinisiä todisteita tai omaa ilmoitusta kihdistä, tutkijat havaitsivat äskettäin merkittävän korrelaation nivelnesteen virtsahapon ja OA:n vakavuuden röntgen- ja tuikemittausten kanssa [1]. Tutkijat havaitsivat myös vahvoja korrelaatioita OA:n vaikeusasteella (radiografisesti ja scintigrafisesti määritetty) ja nivelnesteen virtsahapon ja nivelnesteen interleukiini (IL)-18 ja IL-1β kanssa; näitä kahta sytokiinia tuotetaan klassisesti kihtikohtausten aikana synnynnäisen immuunijärjestelmän aktivaation kautta, jota välittää virtsahappokiteiden aiheuttama tulehduskokoonpano makrofageissa. Nämä tulokset tukevat vahvasti virtsahapon ja synnynnäisen immuunijärjestelmän osallistumista OA-patologiaan ja etenemiseen. Kun kihdin pahenemisvaiheessa virtsahappo kidemuodossa laukaisee synnynnäisen immuunivasteen, epäilemme, että OA:ssa mikrokiteisessä tai hiukkasmuodossa oleva virtsahappo on patogeeninen tekijä - joka voi laukaista synnynnäisen immuunivasteen; tämä johtaa tulehduksellisten sytokiinien, kuten IL-18:n, IL-1β:n, vapautumiseen ja sen jälkeen tuumorinekroositekijän - a:n vapautumiseen, joka jatkaa ruston hajoamista. Tällä uudella käsitteellä OA:n patogeneesistä on erittäin tärkeitä hoitovaikutuksia; se viittaa siihen, että olemassa olevat kihdin hoidot voivat olla hyödyllisiä OA:ssa. Kolkisiini voi olla tehokas OA:n hoito, koska se pystyy tukahduttamaan synnynnäistä immuunivastetta eri tasoilla. Mikromolaarisilla pitoisuuksilla kolkisiini suppressoi proteiini-3:n (NALP3) inflammasomin sisältävien kide-indusoitujen (NACHT), (LRR) ja (PYD) domeenien aktivaatiota; IL-1β prosessointi ja vapautuminen; ja L-selektiinin ilmentyminen neutrofiileissä [2]. Nanomolaarisilla pitoisuuksilla kolkisiini estää kideperäisen kemotaktisen tekijän vapautumisen neutrofiilien lysosomeista; se estää neutrofiilien adheesion endoteeliin moduloimalla adheesiomolekyylien jakautumista endoteelisoluihin; ja se estää uraattikiteiden aiheuttamaa superoksidianionien tuotantoa neutrofiileistä ja makrofageista. Kolkisiinin kipua ja oireita lievittävät vaikutukset polven OA:hen on osoitettu kolmessa pienessä mutta hyvin suoritetussa satunnaistetussa kontrolloidussa ihmistutkimuksessa [3-5]; kolkisiinin vaikutusmekanismia OA:ssa ei kuitenkaan ole koskaan arvioitu.

Siksi tutkijat ehdottavat kolkisiinin RCT-tutkimusta polven OA:n merkkeihin ja oireisiin kohdistuvien vaikutusten tutkimiseksi ja vaikutusmekanismin arvioimiseksi nivelnesteen ja systeemisten biomarkkeriprofiilien analysoinnin avulla.

Hypoteesi: Tutkijat olettavat, että kolkisiini estää tulehdusvälitteisen tulehduksen, parantaa siten OA:n merkkejä ja oireita ja vähentää nivelnesteen seerumin ja virtsan tulehduksellisia ja biokemiallisia nivelen hajoamisbiomarkkereita.

Tavoite 1. Sen selvittämiseksi, voiko päivittäinen oraalinen kolkisiini kliinisillä normaalilla annoksilla (0,5 mg kahdesti päivässä) lumelääkkeeseen verrattuna vähentää oireisen OA-polven kipua ja parantaa toimintaa, kun sitä käytetään päivittäisenä lisähoitona potilaan nykyisen vakaan analgeetin taustahoidon lisäksi hoito-ohjelma.

Tavoite 2. Arvioida kolkisiinin vaikutusmekanismia polven OA-oireiden ja -oireiden vähentämisessä nivelnesteen, seerumin ja virtsan biomarkkeriprofiilien analyyseillä - nämä tutkivat ja karakterisoivat nivelen aineenvaihdunnan aktivoitumistilaa (nivelen hajoamis- ja synteesimarkkerit) , tulehdusvälittäjät, synnynnäinen immuunijärjestelmä ja NALP3-tulehduskomponentit erityisesti sekä ennen (lähtötilanteessa) että 16 viikon hoidon jälkeen (tutkimuksen lopussa) oraalisella kolkisiinilla verrattuna lumelääkehoitoon.

Tässä pilottivaiheen II tutkimuksessa käytetään kaksoissokkoutettua, satunnaistettua, lumelääkettä, kontrolloitua mallia. Potilaat, joilla on oireinen ja röntgenkuvaus polven OA (n=120), satunnaistetaan saamaan kolkisiinia (SIN 12490P) 0,5 mg bid (n=60) tai lumelääkettä (n=60) päivittäin 16 viikon ajan. Potilaat saavat jatkaa perustasonsa lisähoitoa, mukaan lukien ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID) ilman muutoksia tutkimuksen ajan. He saavat myös käyttää parasetamolia enintään 2 g/vrk pelastuskipulääkkeenä ja pillerilaskenta suoritetaan tutkimuksen lopussa 16 viikkoa kestävän tutkimuksen aikana käytetyn pelastuslääkkeen määrän määrittämiseksi.