2型糖尿病および心血管疾患におけるオメガ3脂肪酸の補給とアテローム血栓バイオマーカー。

この調査では、次のような洞察が得られます。

1. 内皮機能、血小板凝集、血栓性、炎症性、酸化ストレスのバイオマーカーに対する 2 型糖尿病 (T2D) および CVD 患者におけるオメガ-3 PUFA のベースラインレベルの影響。
2. 中用量のオメガ3 PUFAの補給により、内皮機能を改善し、酸化ストレスを軽減し、アテローム血栓性および炎症性バイオマーカーを減少させる可能性
3. CVD を有する T2D 患者におけるオメガ 3 PUFA の臨床的に観察された効果のメカニズム。

科学的背景 糖尿病の発生率は世界で増加しており、患者数はすでに 3 億 6,000 万人を超えており、2030 年までには 5 億 5,200 万人に増加する見込みです。 糖尿病患者の死亡率と罹患率の主な原因は心血管疾患 (CVD) です。 平均して、2 型糖尿病 (T2D) の人は、主に CVD が原因で、T2D でない人よりも 5 ～ 10 年早く死亡すると推定されています。 CVD の治療は、2 型糖尿病に起因する莫大な医療費の大部分を占めています (ヨーロッパの医療費の 10 ～ 12%)。 抗血小板薬、スタチン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬 (ACEI)、および新しい抗糖尿病薬による CVD の治療の大幅な改善にもかかわらず、CVD のある糖尿病患者の死亡率は、2 型糖尿病のない人よりも継続的に有意に高くなっています。 糖尿病における心血管リスクの上昇のこのパターンは、より広範な多血管性冠動脈疾患の発症、心筋収縮期収縮障害の存在、​​びまん性小血管内皮機能不全、および凝固亢進の存在を含む、いくつかの可能な仲介因子に起因しています。または糖尿病に起因する血栓形成促進状態。

2 型糖尿病患者の心血管リスクの増加は、糖尿病 (高血糖と低血糖の両方) に関連する代謝障害によって引き起こされます。

• 遺伝子発現の変化につながる細胞内および細胞外タンパク質の不可逆的な糖化と、内皮機能障害につながる酸化ストレスの誘導、
• 血液凝固の活性化をもたらすプロテインキナーゼCの活性化、
• さまざまなアテローム血栓性および炎症性バイオマーカーのレベルの増加。 血小板活性化、トロンビン生成、エンドセリン、フォン・ヴィレブランド因子、接着分子（例：VCAM-1、血管内皮細胞接着分子）、成長因子（VEGF）、第VII因子、CRP、IL-6（インターロイキン-6）のマーカー。 さらに、T2D の高血糖がフィブリノーゲンの非酵素的糖化につながることが最近報告されました。 糖化されたフィブリノーゲンは、より硬く、よりフィブリン溶解に対する抵抗力のある、より高密度のフィブリン塊をもたらし、その結果、血栓症の負担が増加します。
• T2Dの肥満患者の脂肪組織によるアディポカインの分泌の変化。 より大きな脂肪蓄積が示されました。 アディポネクチン、抗炎症およびインスリン感作特性を持つアディポカインの分泌をダウンレギュレートします。

2 型糖尿病患者におけるこれらのアテローム血栓促進メカニズムはすべて、特に CVD 患者の治療における新たな開発の対象となる可能性があります。 有益な作用の根底にあるメカニズムは正確にはわかっていませんが、この適応症で引き続き大きな期待を寄せている治療法は、オメガ 3 多価不飽和脂肪酸 (PUFA) の補給です。 多数の前向きおよび遡及的試験により、オメガ-3 PUFA 補給が、心筋梗塞、心臓突然死、冠状動脈性心疾患、心房細動、および最近では心不全患者の死亡などの主要な心血管イベントのリスクを低下させることが示されています。 ただし、これらの試験はいずれも、イベントのリスクが最も高く、利益が臨床的にかなり重要である CVD を有する 2 型糖尿病患者で実施されたものではありません。 さらに、私たちの知る限りでは、心血管疾患が記録されている 2 型糖尿病患者におけるオメガ 3 治療の機序を調査する無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験はほとんどありません。 その事実にもかかわらず、ポーランド糖尿病協会のガイドラインは、大血管合併症の予防のために、糖尿病患者にオメガ-3 PUFA を使用することを推奨しています. さらに、オメガ3 PUFAの補給中に病態生理学的プロセスを修正することの利点が、欠乏症の患者にのみ生じるのか、それとも2型糖尿病のすべての患者に生じるのかは不明です.

アテローム性動脈硬化性血管疾患の 2 型糖尿病患者におけるオメガ 3 PUFA による治療を考慮すると、いくつかの潜在的な利点がありますが、それらの効果のいくつかは、臨床研究で詳細な評価が必要です。 彼らです：

1. 血小板の活性化と抗血小板薬に対する耐性。 真性糖尿病における血小板機能障害は、代謝障害、酸化ストレス、内皮機能障害など、いくつかのメカニズムに関連しています。 それらは、T2DM 患者のアテローム血栓性合併症に関連している高い血小板反応性につながります。 したがって、抗血小板療法は、2 型糖尿病患者におけるアテローム血栓性イベントの二次予防の基礎の 1 つです。

   最近の証拠は、アスピリンとクロピドグレルの両方の臨床効果が、完全には解明されていない機序によって、糖尿病患者で損なわれていることを示唆しています。 これは、糖尿病患者が非糖尿病患者と比較して有害な心血管イベントのリスクが高くなり続ける理由の 1 つです。

   n-3 PUFA の抗血小板効果は、一貫性のない結果で調査されています。 最近、研究者らは、アスピリンとクロピドグレルの組み合わせに n-3 PUFA を追加すると、経皮的冠動脈インターベンション (PCI) 後のクロピドグレルに対する血小板応答が大幅に増強されることを実証しました。

   これまでのところ、T2D および CVD 患者の血小板反応性および抗血小板薬に対する反応に対する n-3 PUFA の効果を評価した研究はありません。

2. 凝固および線溶。 T2D 患者では、線維素溶解能力の低下を伴う凝固促進因子の血漿レベルの一般的な増加があります。

   これらの変化のメカニズムは複雑で、インスリン抵抗性と高血糖が明らかな原因です。 上記の変化の最終的な結果は、フィブリンネットワークがコンパクトな構造と線維素溶解に対する抵抗性を示すことで、凝固形成の傾向が高まることです。 さらに、糖尿病で観察されるフィブリノーゲンレベルの増加は、高血糖の程度と相関し、フィブリン重合と第XIII因子媒介架橋に影響を与えるフィブリノーゲン糖化と相関します。 注目すべきことに、代謝制御の障害と血漿グルコースレベルの顕著な変動は、密なフィブリン塊の形成に関連する低フィブリン溶解に関連していることが示されています。 フィブリン塊の構造の違いと、2 型糖尿病で見られる溶解に対する感受性の違いは、糖尿病患者の CVD リスクの増加に寄与している可能性があります。

   低血糖を回避し、インスリン感受性を改善することで、血糖コントロールを含む糖尿病の凝固亢進環境を多くの手段で減らすことができます。 T2D および CVD の患者に使用される薬剤のうち、メトホルミン、アスピリン、スタチン、およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤は、凝固系に好ましい効果があり、すべてが糖尿病の心血管イベントを減少させることが示されています。

   n-3 PUFA がヒトのインスリン抵抗性に臨床的に関連する影響を与えるかどうかは不明ですが、いくつかのメカニズムを介して凝固系に直接影響を与える可能性があります。 明らかに健康な被験者において、オメガ-3 PUFA は、血漿フィブリノーゲンおよび凝固因子、特に第 VII 因子活性、第 VIII 因子およびフォン・ヴィレブランド因子濃度を増加または減少させることが示されています。 魚油の補給がトロンビンの生成を減少させる可能性があることを示す研究があります. 逆に、他の研究では、オメガ-3 PUFAの投与後の血栓症の循環マーカーの有意な変化を示すことができませんでした. 注目すべきことに、これらの研究は糖尿病のない患者で実施されているため、最適な薬物療法（凝固に影響を与える薬物を含む）で治療された 2 型糖尿病患者におけるオメガ 3 の効果に関する知識は限られています。

   線維素溶解活性に対するオメガ-3 PUFAの効果に関しては、その発見は物議を醸しています。 20 年前に実施された単一の研究では、オメガ 3 PUFA の摂取は、インスリン非依存性糖尿病患者における血漿プラスミノーゲン活性化因子阻害剤 (PAI-1) 活性の増加と関連していました。 興味深いことに、最近の研究では、PAI-1 の濃度と活性は、メタボリック シンドロームの男性において、低オメガ 3 PUFA 飲料と比較して、高オメガ 3 PUFA 飲料の後により多く増加しました。 また、線維素溶解測定に関して、魚油の急性および慢性摂取が反対の効果を示す可能性があることも実証されましたが、これの根本的なメカニズムは理解されていません. 糖代謝障害患者の凝固に対するこの潜在的な悪影響については、さらなる研究が必要です。

3. 内皮機能障害と酸化ストレス 多くの証拠が、内皮機能障害をヒトの真性糖尿病に関連付けています。 T2D における内皮機能不全は、炎症、血栓症、動脈硬化、および動脈の緊張と流れの調節障害を促進することにより、アテローム性動脈硬化症の病因と臨床的発現に寄与します。

   血管系における酸化ストレスの増加は、真性糖尿病における内皮機能障害およびインスリン抵抗性の重要なメカニズムです。 例えば、F2イソプロスタンや酸化低密度リポタンパク質に対する抗体などの酸化ストレスの循環マーカーは、T2Dのヒトで増加しています。

   近年、オメガ-3 PUFAの摂取が内皮機能の改善と関連している証拠が増えています. オメガ-3 PUFA が内皮機能に影響を与える可能性があるメカニズムは、複数かつ複雑である可能性があります。 それらには、トロンボキサンA2または環状エンドペルオキシドの抑制、サイトカインの産生の減少、一酸化窒素の内皮合成の増強、一酸化窒素に対する血管平滑筋細胞の感受性の改善、および内皮接着分子の発現の減少が含まれます。 2 型糖尿病患者におけるオメガ 3 PUFA による酸化ストレスの軽減は、内皮機能の改善に関与する重要な要因である可能性があります。 しかし、T2D および確立された CVD 患者における内皮機能の改善および酸化ストレスの軽減に関する十分なデータはありません。

4. 炎症 慢性炎症は、インスリン抵抗性、2 型糖尿病、および心血管疾患の病因に関与している可能性があり、肥満とこれらの疾患状態を結び付ける共通の分母である可能性があります。 肥満、2 型糖尿病、および心血管疾患では、さまざまな循環性炎症性サイトカインおよび急性期反応物質が増加します。 さらに、肥満者の脂肪組織に発生する慢性的な軽度の炎症は、インスリン抵抗性の増加に関連しており、アディポカイン分泌の障害につながります。

オメガ-3 PUFA が炎症を軽減するかどうかについてはさまざまなデータがありますが、脂肪組織からのアディポカイン分泌を調節する可能性があります。 それらが血漿アディポネクチンレベルを上昇させることが実証されました。これは、EPA と DHA がインスリン感受性を改善する潜在的なメカニズムである可能性があります。 また、レプチンとビスファチンの分泌を誘導し、腫瘍壊死因子 TNFα、IL-6、単球走化性タンパク質 MCP-1、PAI-1 など、脂肪組織からのいくつかの炎症誘発性サイトカインの発現を低下させます。 ただし、オメガ-3 PUFA 補給が 2 型糖尿病患者の CVD の脂肪組織の炎症を調節できるかどうかについての臨床研究はありません。