Omega-3-Fettsäuren-Supplementierung und atherothrombotische Biomarker bei Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die Studie gibt Aufschluss über:

1. Der Einfluss des Baseline-Spiegels von Omega-3-PUFA bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2D) und CVD auf die Endothelfunktion, die Thrombozytenaggregation und thrombotische, entzündliche und oxidative Stress-Biomarker.
2. Das Potenzial, die Endothelfunktion zu verbessern, den oxidativen Stress zu reduzieren und die atherothrombotischen und entzündlichen Biomarker durch die Ergänzung mit einer moderaten Dosis von Omega-3-PUFA zu verringern
3. Die Mechanismen der klinisch beobachteten Wirkungen von Omega-3-PUFA bei T2D-Patienten mit CVD.

WISSENSCHAFTLICHER HINTERGRUND Die Inzidenz von Diabetes nimmt weltweit zu und die Zahl der Patienten hat bereits 360 Millionen überschritten und wird bis 2030 auf 552 Millionen steigen. Die Hauptursache für Mortalität und Morbidität von Diabetikern sind kardiovaskuläre Erkrankungen (CVD). Im Durchschnitt wird geschätzt, dass Menschen mit Typ-2-Diabetes (T2D) 5-10 Jahre vor Menschen ohne T2D sterben, hauptsächlich aufgrund von CVD. Die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen macht einen großen Teil der enormen Gesundheitskosten aus, die auf T2D zurückzuführen sind (10-12 % der europäischen Gesundheitsausgaben). Trotz signifikanter Verbesserungen in der Behandlung von CVD mit Thrombozytenaggregationshemmern, Statinen, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern (ACEI) und neueren Antidiabetika ist die Sterblichkeit von Diabetikern mit CVD kontinuierlich signifikant höher als bei Menschen ohne T2D. Dieses Muster eines erhöhten kardiovaskulären Risikos bei Diabetes wurde mehreren möglichen Vermittlungsfaktoren zugeschrieben, einschließlich der Entwicklung einer ausgedehnteren koronaren Herzkrankheit mit mehreren Gefäßen, dem Vorhandensein einer beeinträchtigten myokardialen systolischen Kontraktilität, einer diffusen endothelialen Dysfunktion kleiner Gefäße und dem Vorhandensein eines Hyperkoagulans oder prothrombotischer Zustand, der auf Diabetes zurückzuführen ist.

Das erhöhte kardiovaskuläre Risiko bei T2D-Patienten wird durch Stoffwechselstörungen im Zusammenhang mit Diabetes (sowohl Hyperglykämie als auch Hypoglykämie) verursacht und dazu gehören:

• irreversible Glykation von intra- und extrazellulären Proteinen, die zu Veränderungen in der Genexpression und Induktion von oxidativem Stress führt, was zu einer endothelialen Dysfunktion führt,
• Aktivierung der Proteinkinase C, die zur Aktivierung der Blutgerinnung führt,
• Erhöhung der Spiegel verschiedener pro-atherothrombotischer und entzündlicher Biomarker, z. Marker der Thrombozytenaktivierung, Thrombinbildung, Endothelin, von-Willebrand-Faktor, Adhäsionsmoleküle (z. B. VCAM-1, vaskuläres endotheliales Zelladhäsionsmolekül), Wachstumsfaktoren (VEGF), Faktor VII, CRP, IL-6 (Interleukin-6). Darüber hinaus wurde kürzlich beschrieben, dass Hyperglykämie bei T2D zu einer nichtenzymatischen Glykierung von Fibrinogen führt. Glykiertes Fibrinogen führt zu dichteren Fibringerinnseln, die steifer und widerstandsfähiger gegen Fibrinolyse sind, was zu einer erhöhten thrombotischen Belastung führt.
• veränderte Sekretion von Adipokinen durch Fettgewebe bei übergewichtigen Personen mit T2D. Es konnte nachgewiesen werden, dass größere Adipositas z.B. reguliert die Sekretion von Adiponectin herunter, einem Adipokin mit entzündungshemmenden und insulinsensibilisierenden Eigenschaften.

All diese pro-atherothrombotischen Mechanismen bei T2D-Patienten könnten potenziell Gegenstand neuer Entwicklungen in der Behandlung sein, insbesondere bei Patienten mit CVD. Eine Therapie, die in dieser Indikation weiterhin sehr vielversprechend ist, ist die Supplementierung mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (PUFA), obwohl der zugrunde liegende Mechanismus ihrer vorteilhaften Wirkung nicht genau bekannt ist. Zahlreiche prospektive und retrospektive Studien haben gezeigt, dass eine Nahrungsergänzung mit Omega-3-PUFA das Risiko schwerer kardiovaskulärer Ereignisse wie Myokardinfarkt, plötzlichen Herztod, koronarer Herzkrankheit, Vorhofflimmern und zuletzt Tod bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringert. Keine dieser Studien wurde jedoch bei T2D-Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung durchgeführt, bei denen das höchste Risiko für Ereignisse besteht und bei denen der Nutzen von erheblicher klinischer Bedeutung sein könnte. Darüber hinaus gibt es unseres Wissens nur sehr wenige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studien, die die Mechanismen der Omega-3-Behandlung bei T2D-Patienten mit dokumentierter kardiovaskulärer Erkrankung untersuchen. Trotz dieser Tatsache empfehlen die Richtlinien der Polnischen Diabetesvereinigung die Verwendung von Omega-3-PUFA bei Patienten mit Diabetes zur Vorbeugung makrovaskulärer Komplikationen. Darüber hinaus ist unklar, ob die Vorteile der Modifikation der pathophysiologischen Prozesse während der Supplementierung mit Omega-3-PUFA nur bei Patienten mit ihrem Mangel oder bei allen Patienten mit Typ-2-Diabetes auftreten.

Obwohl eine Therapie mit Omega-3-PUFA bei T2D-Patienten mit atherosklerotischer Gefäßerkrankung mehrere potenzielle Vorteile in Betracht zieht, erfordern einige dieser Wirkungen eine detaillierte Bewertung in einer klinischen Studie. Sie sind:

1. Thrombozytenaktivierung und Resistenz gegen Thrombozytenaggregationshemmer. Die Thrombozytendysfunktion bei Diabetes mellitus hängt mit mehreren Mechanismen zusammen – einschließlich metabolischer Störungen, oxidativem Stress und endothelialer Dysfunktion. Sie führen zu einer hohen Thrombozytenreaktivität, die mit atherothrombotischen Komplikationen bei Patienten mit T2DM in Verbindung gebracht wurde. Daher ist die Thrombozytenaggregationshemmung einer der Eckpfeiler der Sekundärprävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit T2DM.

   Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die klinische Wirksamkeit sowohl von Aspirin als auch von Clopidogrel bei Patienten mit Diabetes durch Mechanismen beeinträchtigt wird, die nicht ganz klar sind. Dies ist einer der Gründe, warum Diabetiker im Vergleich zu Nicht-Diabetikern weiterhin ein höheres Risiko für unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse haben.

   Die gerinnungshemmende Wirkung von n-3 PUFA wurde mit widersprüchlichen Ergebnissen untersucht. Kürzlich haben die Forscher gezeigt, dass die Zugabe von n-3-PUFA zur Kombination von Aspirin und Clopidogrel die Thrombozytenreaktion auf Clopidogrel nach einer perkutanen Koronarintervention (PCI) signifikant potenziert.

   Bisher gibt es keine Studien, die die Auswirkungen von n-3-PUFA auf die Thrombozytenreaktivität und das Ansprechen auf Thrombozytenaggregationshemmer bei Patienten mit T2D und CVD untersuchen.

2. Gerinnung und Fibrinolyse. Bei Patienten mit T2D kommt es zu einem allgemeinen Anstieg der Plasmaspiegel prokoagulierender Faktoren, begleitet von einer verringerten fibrinolytischen Kapazität.

   Die Mechanismen für diese Veränderungen sind komplex, wobei Insulinresistenz und Hyperglykämie eindeutig die Schuldigen sind. Das Nettoergebnis der obigen Änderungen ist eine erhöhte Neigung zur Gerinnselbildung, wobei das Fibrinnetzwerk eine kompakte Struktur und Resistenz gegen Fibrinolyse zeigt. Darüber hinaus korrelieren erhöhte Fibrinogenspiegel, die bei Diabetes beobachtet werden, mit dem Grad der Hyperglykämie und mit der Fibrinogenglykation, die die Fibrinpolymerisation und Faktor XIII-vermittelte Quervernetzung beeinflusst. Bemerkenswerterweise wurde gezeigt, dass eine beeinträchtigte Stoffwechselkontrolle und deutliche Schwankungen der Plasmaglukosespiegel mit einer Hypofibrinolyse verbunden sind, die mit der Bildung dichter Fibringerinnsel einhergeht. Die bei Typ-2-Diabetes festgestellten Unterschiede in der Struktur des Fibringerinnsels und seiner Anfälligkeit für Lyse können zur Erhöhung des kardiovaskulären Risikos bei Diabetikern beitragen.

   Eine Reihe von Maßnahmen kann das hyperkoagulierbare Milieu bei Diabetes verringern, einschließlich Blutzuckerkontrolle, Vermeidung von Hypoglykämie und Verbesserung der Insulinsensitivität. Von den pharmakologischen Mitteln, die bei Patienten mit T2D und CVD verwendet werden, haben Metformin, Aspirin, Statine und Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer eine günstige Wirkung auf das Gerinnungssystem, und alle reduzieren nachweislich kardiovaskuläre Ereignisse bei Diabetes.

   Obwohl unklar ist, ob n-3-PUFA klinisch relevante Wirkungen auf die Insulinresistenz beim Menschen hat, können sie das Gerinnungssystem direkt über mehrere Mechanismen beeinflussen. Es wurde gezeigt, dass Omega-3-PUFA bei anscheinend gesunden Probanden die Plasmafibrinogen- und Gerinnungsfaktoren, insbesondere die Aktivität von Faktor VII, Faktor VIII und von Willebrand-Faktor, erhöhen oder verringern kann. Es gibt Studien, die darauf hindeuten, dass eine Nahrungsergänzung mit Fischöl die Bildung von Thrombin reduzieren kann. Umgekehrt konnten andere Studien nach Verabreichung von Omega-3-PUFA keine signifikanten Veränderungen der zirkulierenden Thrombosemarker nachweisen. Bemerkenswert ist, dass diese Studien an Patienten ohne Diabetes durchgeführt wurden, sodass das Wissen über die Auswirkungen von Omega-3 bei T2D-Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung, die mit einer optimalen Pharmakotherapie (einschließlich Arzneimitteln, die die Gerinnung beeinflussen) behandelt wurden, begrenzt ist.

   Hinsichtlich der Auswirkungen von Omega-3-PUFAs auf die fibrinolytische Aktivität sind die Ergebnisse umstritten. In einer einzelnen Studie, die vor 20 Jahren durchgeführt wurde, wurde die Einnahme von Omega-3-PUFAs mit einer erhöhten Plasma-Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI-1)-Aktivität bei nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus-Patienten in Verbindung gebracht. Interessanterweise stieg in einer kürzlich durchgeführten Studie die PAI-1-Konzentration und -Aktivität nach einem Getränk mit hohem Omega-3-PUFA-Gehalt stärker an als nach einem Getränk mit niedrigem Omega-3-PUFA-Gehalt bei Männern mit metabolischem Syndrom. Es wurde auch gezeigt, dass in Bezug auf fibrinolytische Messungen die akute und chronische Einnahme von Fischöl gegensätzliche Wirkungen zeigen kann, obwohl die zugrunde liegende mechanistische Grundlage dafür nicht verstanden wird. Weitere Untersuchungen zu dieser potenziell nachteiligen Wirkung auf die Gerinnung bei Patienten mit glykometabolischen Störungen sind erforderlich.

3. Endotheliale Dysfunktion und oxidativer Stress Zahlreiche Beweise verbinden die endotheliale Dysfunktion mit Diabetes mellitus beim Menschen. Die endotheliale Dysfunktion bei T2D trägt zur Pathogenese und klinischen Ausprägung von Arteriosklerose bei, indem sie Entzündungen, Thrombosen, arterielle Steifheit und eine gestörte Regulation des arteriellen Tonus und Flusses fördert.

   Erhöhter oxidativer Stress im Gefäßsystem ist ein wichtiger Mechanismus der endothelialen Dysfunktion und Insulinresistenz bei Diabetes mellitus. Beispielsweise sind zirkulierende Marker für oxidativen Stress, einschließlich F2-Isoprostane und Antikörper gegen oxidiertes Low-Density-Lipoprotein, bei Menschen mit T2D erhöht.

   In den letzten Jahren häufen sich Beweise, die die Einnahme von Omega-3-PUFA mit einer Verbesserung der Endothelfunktion in Verbindung bringen. Die Mechanismen, durch die Omega-3-PUFAs die Endothelfunktion beeinflussen könnten, sind wahrscheinlich vielfältig und komplex. Sie könnten die Unterdrückung von Thromboxan A2 oder zyklischen Endoperoxiden, eine verringerte Produktion von Zytokinen, die verstärkte endotheliale Synthese von Stickstoffmonoxid, eine Verbesserung der Empfindlichkeit der vaskulären glatten Muskelzellen gegenüber Stickstoffmonoxid und eine verringerte Expression von endothelialen Adhäsionsmolekülen umfassen. Die Reduktion von oxidativem Stress mit Omega-3-PUFA bei Patienten mit T2D kann ein wichtiger Faktor sein, der für die Verbesserung der Endothelfunktion verantwortlich ist. Es liegen jedoch nicht genügend Daten zur Verbesserung der Endothelfunktion und zur Reduktion von oxidativem Stress bei Patienten mit T2D und etablierter CVD vor.

4. Entzündung Chronische Entzündung kann an der Pathogenese von Insulinresistenz, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt sein und kann ein gemeinsamer Nenner sein, der Fettleibigkeit mit diesen Krankheitszuständen verbindet. Eine Vielzahl zirkulierender proinflammatorischer Zytokine und Akute-Phase-Reaktanten sind bei Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht. Darüber hinaus ist eine chronische leichte Entzündung, die im Fettgewebe adipöser Personen auftritt, mit einer erhöhten Insulinresistenz verbunden und führt zu Störungen der Adipokinsekretion.

Obwohl es unterschiedliche Daten darüber gibt, ob Omega-3-PUFA Entzündungen reduzieren, können sie die Adipokinsekretion aus Fettgewebe modulieren. Es wurde gezeigt, dass sie die Adiponektinspiegel im Plasma erhöhen, was ein potenzieller Mechanismus sein könnte, durch den EPA und DHA die Insulinsensitivität verbessern. Sie induzieren auch die Sekretion von Leptin und Visfatin und reduzieren die Expression mehrerer proinflammatorischer Zytokine aus dem Fettgewebe, einschließlich des Tumornekrosefaktors TNFα, IL-6, des chemotaktischen Monozytenproteins MCP-1 und PAI-1. Es gibt jedoch keine klinischen Studien, ob eine Omega-3-PUFA-Supplementierung die Entzündung des Fettgewebes bei T2D-Patienten mit CVD modulieren kann.