Suplementação de ácidos graxos ômega-3 e biomarcadores aterotrombóticos em diabetes tipo 2 e doença cardiovascular.

O estudo fornecerá informações sobre:

1. A influência do nível basal de PUFA ômega-3 em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e DCV na função endotelial, agregação plaquetária e biomarcadores trombóticos, inflamatórios e de estresse oxidativo.
2. O potencial de melhorar a função endotelial, reduzir o estresse oxidativo e diminuir os biomarcadores aterotrombóticos e inflamatórios com a suplementação com dose moderada de PUFA ômega-3
3. Os mecanismos dos efeitos clinicamente observados de PUFA ômega-3 em pacientes com DM2 com DCV.

FUNDAMENTO CIENTÍFICO A incidência de diabetes está crescendo no mundo e o número de pacientes já ultrapassou 360 milhões e em 2030 chegará a 552 milhões. A principal fonte de mortalidade e morbidade dos pacientes diabéticos é a doença cardiovascular (DCV). Em média, estima-se que as pessoas com diabetes tipo 2 (DM2) morram 5 a 10 anos antes das pessoas sem DM2, principalmente devido a DCV. O tratamento da DCV é responsável por grande parte dos enormes custos de saúde atribuíveis ao DM2 (10-12% dos gastos europeus com saúde). Apesar das melhorias significativas no tratamento de DCV com agentes antiplaquetários, estatina, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e novos medicamentos antidiabéticos, a mortalidade de pacientes diabéticos com DCV é continuamente significativamente maior do que em pessoas sem DM2. Esse padrão de risco cardiovascular elevado no diabetes tem sido atribuído a vários fatores mediadores possíveis, incluindo o desenvolvimento de doença arterial coronariana multiarterial mais extensa, a presença de contratilidade sistólica miocárdica prejudicada, disfunção endotelial difusa de pequenos vasos e a presença de hipercoagulabilidade ou estado pró-trombótico atribuível ao diabetes.

O aumento do risco cardiovascular em pacientes com DM2 é gerado pelos distúrbios metabólicos relacionados ao diabetes (tanto hiperglicemia quanto hipoglicemia) e isso inclui:

• glicação irreversível de proteínas intra e extracelulares levando a alterações na expressão gênica e indução de estresse oxidativo levando a disfunção endotelial,
• ativação da proteína quinase C, resultando na ativação da coagulação sanguínea,
• aumento nos níveis de vários biomarcadores pró-aterotrombóticos e inflamatórios, por ex. marcadores de ativação plaquetária, geração de trombina, endotelina, fator de von Willebrand, moléculas de adesão (ex.VCAM-1, molécula de adesão celular endotelial vascular), fatores de crescimento (VEGF), fator VII, PCR, IL-6 (interleucina-6). Além disso, foi recentemente descrito que a hiperglicemia no DM2 leva à glicação não enzimática do fibrinogênio. O fibrinogênio glicado leva a coágulos de fibrina mais densos que são mais rígidos e resistentes à fibrinólise, levando assim a um aumento da carga trombótica,
• secreção alterada de adipocinas pelo tecido adiposo em indivíduos obesos com DM2. Foi demonstrado que maior adiposidade, por ex. diminui a secreção de adiponectina, uma adipocina com propriedades anti-inflamatórias e sensibilizadoras da insulina.

Todos esses mecanismos pró-aterotrombóticos em pacientes com DT2 poderiam potencialmente ser objeto de novos desenvolvimentos no tratamento, especialmente em pacientes com DCV. Uma terapia que continua a mostrar grande promessa nesta indicação é a suplementação com ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 (PUFA), embora o mecanismo subjacente de sua ação benéfica não seja conhecido com precisão. Numerosos estudos prospectivos e retrospectivos mostraram que a suplementação de PUFA ômega-3 diminui o risco de eventos cardiovasculares importantes, como infarto do miocárdio, morte súbita cardíaca, doença coronariana, fibrilação atrial e, mais recentemente, morte em pacientes com insuficiência cardíaca. No entanto, nenhum desses estudos foi realizado em pacientes com DM2 com DCV que apresentam maior risco de eventos e onde os benefícios podem ter importância clínica considerável. Além do nosso conhecimento, existem muito poucos ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo que exploram os mecanismos do tratamento com ômega-3 em pacientes com DM2 com doença cardiovascular documentada. Apesar disso, as diretrizes da Associação Polonesa de Diabetes recomendam o uso de PUFA ômega-3 em pacientes com diabetes na prevenção de complicações macrovasculares. Além disso, não está claro se os benefícios de modificar os processos fisiopatológicos durante a suplementação com PUFA ômega-3 ocorrem apenas em pacientes com deficiência ou em todos os pacientes com diabetes tipo 2.

Embora existam vários benefícios potenciais considerando a terapia com PUFA ômega-3 em pacientes com DM2 com doença vascular aterosclerótica, alguns desses efeitos requerem uma avaliação detalhada em um estudo clínico. Eles são:

1. Ativação plaquetária e resistência a agentes antiplaquetários. A disfunção plaquetária no diabetes mellitus está relacionada a vários mecanismos - incluindo distúrbios metabólicos, estresse oxidativo e disfunção endotelial. Eles levam a uma alta reatividade plaquetária que tem sido associada a complicações aterotrombóticas em pacientes com DM2. Portanto, a terapia antiplaquetária é um dos pilares da prevenção secundária de eventos aterotrombóticos em pacientes com DM2.

   Evidências recentes sugerem que a eficácia clínica da aspirina e do clopidogrel é comprometida em indivíduos com diabetes por mecanismos que não são totalmente claros. Esta é uma das razões pelas quais os pacientes diabéticos continuam a ter um risco maior de eventos cardiovasculares adversos em comparação com os pacientes não diabéticos.

   O efeito antiplaquetário do n-3 PUFA foi explorado com achados inconsistentes. Recentemente, os investigadores demonstraram que a adição de n-3 PUFA à combinação de aspirina e clopidogrel potencializa significativamente a resposta plaquetária ao clopidogrel após intervenção coronária percutânea (ICP).

   Até o momento, não há estudos avaliando os efeitos do n-3 PUFA na reatividade plaquetária e resposta a agentes antiplaquetários em pacientes com DM2 e DCV.

2. Coagulação e fibrinólise. Em pacientes com DM2, há um aumento geral nos níveis plasmáticos de fatores pró-coagulantes acompanhado por uma diminuição da capacidade fibrinolítica.

   Os mecanismos dessas alterações são complexos, sendo a resistência à insulina e a hiperglicemia os culpados claros. O resultado líquido das alterações acima é uma tendência aumentada para a formação de coágulos, com a rede de fibrina exibindo uma estrutura compacta e resistência à fibrinólise. Além disso, os níveis aumentados de fibrinogênio observados no diabetes correlacionam-se com o grau de hiperglicemia e com a glicação do fibrinogênio afetando a polimerização da fibrina e a reticulação mediada pelo fator XIII. É importante observar que o controle metabólico prejudicado e as flutuações acentuadas nos níveis de glicose plasmática demonstraram estar relacionados à hipofibrinólise associada à formação de densos coágulos de fibrina. As diferenças na estrutura do coágulo de fibrina e sua suscetibilidade à lise encontradas no diabetes tipo 2 podem contribuir para o aumento do risco de DCV em pacientes diabéticos.

   Várias medidas podem reduzir o ambiente hipercoagulável no diabetes, incluindo o controle glicêmico, evitando a hipoglicemia e melhorando a sensibilidade à insulina. Dos agentes farmacológicos usados ​​em pacientes com DM2 e DCV, a metformina, a aspirina, as estatinas e os inibidores da enzima conversora de angiotensina têm um efeito favorável no sistema de coagulação e todos demonstraram reduzir os eventos cardiovasculares no diabetes.

   Embora não esteja claro se o n-3 PUFA tem efeitos clinicamente relevantes na resistência à insulina em humanos, eles podem afetar o sistema de coagulação diretamente através de vários mecanismos. Foi demonstrado que em indivíduos aparentemente saudáveis, o PUFA ômega-3 pode aumentar ou diminuir o fibrinogênio plasmático e os fatores de coagulação, em particular a atividade do fator VII, o fator VIII e as concentrações do fator de von Willebrand. Existem estudos indicando que a suplementação com óleo de peixe pode reduzir a geração de trombina. Por outro lado, outros estudos falharam em demonstrar mudanças significativas nos marcadores circulantes de trombose após a administração de PUFA ômega-3. É digno de nota que esses estudos foram conduzidos em pacientes sem diabetes, portanto, o conhecimento sobre os efeitos do ômega-3 em pacientes com DM2 com DCV tratados com farmacoterapia ideal (incluindo drogas que afetam a coagulação) é limitado.

   Em relação aos efeitos dos PUFAs ômega-3 na atividade fibrinolítica, os achados são controversos. Em um único estudo realizado há 20 anos, a ingestão de PUFAs ômega-3 foi associada ao aumento da atividade plasmática do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) em pacientes com diabetes mellitus não dependentes de insulina. Curiosamente, em um estudo recente, a concentração e a atividade de PAI-1 aumentaram mais após bebidas com alto teor de PUFAs ômega-3 em comparação com bebidas com baixo teor de PUFAs ômega-3 em homens com síndrome metabólica. Também foi demonstrado que, com relação às medições fibrinolíticas, a ingestão aguda e crônica de óleo de peixe pode mostrar efeitos opostos, embora a base mecanística subjacente para isso não seja compreendida. Mais pesquisas são necessárias sobre esse efeito potencialmente adverso na coagulação em pacientes com distúrbios glicometabólicos.

3. Disfunção endotelial e estresse oxidativo Um grande corpo de evidências liga a disfunção endotelial ao diabetes mellitus humano. A disfunção endotelial no DM2 contribui para a patogênese e expressão clínica da aterosclerose, promovendo inflamação, trombose, rigidez arterial e regulação prejudicada do tônus ​​e fluxo arterial.

   O aumento do estresse oxidativo na vasculatura é um importante mecanismo de disfunção endotelial e resistência à insulina no diabetes mellitus. Por exemplo, marcadores circulantes de estresse oxidativo, incluindo isoprostanos F2 e anticorpos contra lipoproteína de baixa densidade oxidada, estão aumentados em humanos com DM2.

   Nos últimos anos, evidências crescentes relacionam a ingestão de PUFA ômega-3 com uma melhora na função endotelial. Os mecanismos pelos quais os PUFAs ômega-3 podem influenciar a função endotelial provavelmente são múltiplos e complexos. Eles podem incluir a supressão de tromboxano A2 ou endoperóxidos cíclicos, uma produção reduzida de citocinas, a síntese endotelial aumentada de óxido nítrico, uma melhora da sensibilidade das células musculares lisas vasculares ao óxido nítrico e uma expressão reduzida de moléculas de adesão endotelial. A redução do estresse oxidativo com PUFA ômega-3 em pacientes com DM2 pode ser um importante fator responsável pela melhora da função endotelial. No entanto, não há dados suficientes sobre a melhora da função endotelial e a redução do estresse oxidativo em pacientes com DM2 e DCV estabelecida.

4. Inflamação A inflamação crônica pode participar da patogênese da resistência à insulina, diabetes tipo 2 e doença cardiovascular e pode ser um denominador comum que liga a obesidade a esses estados patológicos. Uma variedade de citocinas pró-inflamatórias circulantes e reagentes de fase aguda estão aumentadas na obesidade, diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. Além disso, a inflamação crônica de baixo grau que ocorre no tecido adiposo de indivíduos obesos está ligada ao aumento da resistência à insulina e leva a distúrbios na secreção de adipocinas.

Embora existam dados divergentes se os PUFA ômega-3 reduzem a inflamação, eles podem modular a secreção de adipocinas do tecido adiposo. Foi demonstrado que eles aumentam os níveis plasmáticos de adiponectina, o que poderia ser um mecanismo potencial pelo qual o EPA e o DHA melhoram a sensibilidade à insulina. Eles também induzem a secreção de leptina e visfatina e reduzem a expressão de várias citocinas pró-inflamatórias do tecido adiposo, incluindo fator de necrose tumoral TNFα, IL-6, proteína quimiotática de monócitos MCP-1 e PAI-1. No entanto, não há estudos clínicos se a suplementação de PUFA ômega-3 pode modular a inflamação do tecido adiposo em pacientes com DM2 e DCV.