Omega-3 zsírsav-kiegészítés és aterotrombózisos biomarkerek 2-es típusú cukorbetegségben és szív- és érrendszeri betegségekben.

A tanulmány a következőkbe nyújt betekintést:

1. Az omega-3 PUFA kiindulási szintjének hatása 2-es típusú diabetes mellitusban (T2D) és CVD-ben szenvedő betegeknél az endothel funkcióra, a thrombocyta-aggregációra és a trombotikus, gyulladásos, oxidatív stressz biomarkerekre.
2. Az endothel funkció javításának, az oxidatív stressz csökkentésének, valamint az atherothromboticus és gyulladásos biomarkerek csökkentésének lehetősége mérsékelt dózisú omega-3 PUFA kiegészítéssel
3. Az omega-3 PUFA klinikailag megfigyelt hatásainak mechanizmusa szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő T2D betegekben.

TUDOMÁNYOS HÁTTÉR A cukorbetegség előfordulása növekszik a világon, a betegek száma már meghaladta a 360 milliót, 2030-ra pedig 552 millióra fog emelkedni. A cukorbetegek halálozásának és morbiditásának fő forrása a szív- és érrendszeri betegségek (CVD). A becslések szerint a 2-es típusú cukorbetegségben (T2D) szenvedők átlagosan 5-10 évvel a T2D-ben nem szenvedők előtt halnak meg, többnyire szív- és érrendszeri betegségek miatt. A szív- és érrendszeri betegségek kezelése teszi ki a T2D-nek tulajdonítható hatalmas egészségügyi költségek nagy részét (az európai egészségügyi kiadások 10-12%-a). Annak ellenére, hogy a szív- és érrendszeri betegségek thrombocyta-aggregációt gátló szerekkel, sztatinokkal, angiotenzin konvertáló enzim gátlókkal (ACEI) és újabb antidiabetikus gyógyszerekkel történő kezelésében jelentős előrelépések történtek, a CVD-ben szenvedő cukorbetegek mortalitása folyamatosan szignifikánsan magasabb, mint a T2D-ben nem szenvedő betegeknél. A cukorbetegségben megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatnak ezt a mintáját számos lehetséges közvetítő tényezőnek tulajdonították, beleértve a kiterjedtebb, többeres koszorúér-betegség kialakulását, a szívizom szisztolés kontraktilitásának károsodását, a diffúz kiserek endothel diszfunkcióját és a hiperkoagulálható erek jelenlétét. vagy a cukorbetegségnek tulajdonítható pro-trombotikus állapot.

A T2D betegek fokozott kardiovaszkuláris kockázatát a cukorbetegséggel összefüggő anyagcserezavarok (hiperglikémia és hipoglikémia egyaránt) okozzák, amely magában foglalja:

• az intra- és extracelluláris fehérjék irreverzibilis glikációja, ami a génexpresszió változásához és az oxidatív stressz indukciójához vezet, ami endothel diszfunkcióhoz vezet,
• a protein kináz C aktiválása, ami a véralvadás aktiválását eredményezi,
• a különböző pro-atherotrombotikus és gyulladásos biomarkerek szintjének emelkedése pl. thrombocyta aktiváció markerei, trombinképződés, endotelin, von Willebrand faktor, adhéziós molekulák (pl. VCAM-1, vaszkuláris endoteliális sejt adhéziós molekula), növekedési faktorok (VEGF), VII-es faktor, CRP, IL-6 (interleukin-6). Ezenkívül nemrégiben leírták, hogy a T2D hiperglikémia a fibrinogén nem enzimatikus glikációjához vezet. A glikált fibrinogén sűrűbb fibrinrögök kialakulásához vezet, amelyek merevebbek és ellenállóbbak a fibrinolízissel szemben, így megnövekszik a trombózisterhelés,
• az adipokinek megváltozott szekréciója a zsírszövetben T2D-ben szenvedő elhízott alanyokban. Kimutatták, hogy a nagyobb zsírosodás pl. csökkenti az adiponektin, egy gyulladáscsökkentő és inzulinérzékenyítő tulajdonságú adipokin szekrécióját.

Mindezek a pro-atherotrombotikus mechanizmusok a T2D betegekben potenciálisan új fejlesztések tárgyát képezhetik a kezelésben, különösen a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegek esetében. Ebben a javallatban továbbra is ígéretes terápia az omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA) kiegészítése, bár jótékony hatásuk mögött meghúzódó mechanizmus nem pontosan ismert. Számos prospektív és retrospektív vizsgálat kimutatta, hogy az omega-3 PUFA-kiegészítés csökkenti a súlyos szív- és érrendszeri események, mint például a szívinfarktus, a hirtelen szívhalál, a szívkoszorúér-betegség, a pitvarfibrilláció és legutóbb a szívelégtelenségben szenvedő betegek halálának kockázatát. Azonban a vizsgálatok egyikét sem végezték olyan szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő T2D betegeken, akiknél a legnagyobb az események kockázata, és ahol az előnyök jelentős klinikai jelentőséggel bírhatnak. Ezen túlmenően tudomásunk szerint nagyon kevés randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat létezik, amelyek az omega-3 kezelés mechanizmusait vizsgálják dokumentált szív- és érrendszeri betegségben szenvedő T2D betegeknél. Ennek ellenére a Lengyel Diabetes Szövetség irányelvei az omega-3 PUFA használatát javasolják cukorbetegeknél a makrovaszkuláris szövődmények megelőzésére. Ezen túlmenően nem világos, hogy az omega-3 PUFA-kiegészítés során a kórélettani folyamatok módosításának előnyei csak a hiányos betegeknél jelentkeznek, vagy minden 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél.

Bár az omega-3 PUFA-kezelésnek számos lehetséges előnye van az atheroscleroticus érbetegségben szenvedő T2D-betegeknél, e hatások egy része részletes értékelést igényel egy klinikai vizsgálat során. Ők:

1. Thrombocyta-aktiválás és rezisztencia a vérlemezke-gátló szerekkel szemben. A diabetes mellitusban a vérlemezkék diszfunkciója több mechanizmussal is összefügg – beleértve az anyagcsere-rendellenességeket, az oxidatív stresszt és az endothel diszfunkciót. Magas thrombocyta-reaktivitáshoz vezetnek, ami atherothromboticus szövődményekkel járt a T2DM-ben szenvedő betegeknél. Ezért a T2DM-ben szenvedő betegek atherothromboticus eseményeinek másodlagos megelőzésének egyik sarokköve a thrombocyta-aggregáció gátló terápia.

   A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy mind az aszpirin, mind a klopidogrél klinikai hatékonyságát nem teljesen tisztázott mechanizmusok veszélyeztetik cukorbetegeknél. Ez az egyik oka annak, hogy a cukorbetegeknél továbbra is nagyobb a nemkívánatos kardiovaszkuláris események kockázata, mint a nem cukorbetegeknél.

   Az n-3 PUFA vérlemezke-ellenes hatását ellentmondásos eredményekkel vizsgálták. A közelmúltban a kutatók kimutatták, hogy az n-3 PUFA hozzáadása az aszpirin és a klopidogrél kombinációjához szignifikánsan fokozza a klopidogrélre adott trombocitaválaszt perkután koszorúér-beavatkozás (PCI) után.

   Eddig nem készültek olyan tanulmányok, amelyek értékelték az n-3 PUFA hatását a thrombocyta-reaktivitásra és a thrombocyta-aggregációt gátló szerekre adott válaszra T2D-ben és CVD-ben szenvedő betegeknél.

2. Koaguláció és fibrinolízis. A T2D-ben szenvedő betegeknél a prokoaguláns faktorok plazmaszintje általánosan emelkedik, és a fibrinolitikus kapacitás csökken.

   Ezeknek a változásoknak a mechanizmusa összetett, az inzulinrezisztencia és a hiperglikémia egyértelműen felelősek. A fenti változások nettó eredménye a megnövekedett vérrögképződési hajlam, a fibrinhálózat kompakt szerkezettel és fibrinolízissel szembeni ellenállással. Ezenkívül a cukorbetegségben megfigyelt megnövekedett fibrinogénszint korrelál a hiperglikémia mértékével, valamint a fibrinpolimerizációt és a XIII-as faktor által közvetített térhálósodást befolyásoló fibrinogén-glikációval. Megjegyzendő, hogy a károsodott anyagcsere-szabályozás és a plazma glükózszintjének jelentős ingadozása összefüggésben áll a sűrű fibrinrögök képződésével összefüggő hipofibrinolízissel. A fibrinrög szerkezetében és a lízisre való érzékenységében a 2-es típusú cukorbetegségben észlelt különbségek hozzájárulhatnak a szív- és érrendszeri betegségek kockázatának növekedéséhez cukorbetegeknél.

   Számos intézkedés csökkentheti a hiperkoagulálható környezetet cukorbetegségben, beleértve a glikémiás szabályozást, a hipoglikémia elkerülésével és az inzulinérzékenység javításával. A T2D-ben és CVD-ben szenvedő betegeknél alkalmazott farmakológiai szerek közül a metformin, az aszpirin, a sztatinok és az angiotenzin konvertáló enzim gátlók kedvezően hatnak a véralvadási rendszerre, és mindegyikről kimutatták, hogy csökkenti a szív- és érrendszeri eseményeket cukorbetegségben.

   Bár nem világos, hogy az n-3 PUFA klinikailag jelentős hatással van-e az emberi inzulinrezisztenciára, számos mechanizmuson keresztül közvetlenül befolyásolhatják a véralvadási rendszert. Kimutatták, hogy látszólag egészséges alanyokban az omega-3 PUFA növelheti vagy csökkentheti a plazma fibrinogén- és alvadási faktorait, különösen a VII-es faktor aktivitását, a VIII-as faktor és a von Willebrand faktor koncentrációját. Vannak tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy a halolaj-kiegészítés csökkentheti a trombinképződést. Ezzel szemben más tanulmányok nem mutattak jelentős változásokat a trombózis keringő markereiben az omega-3 PUFA beadását követően. Megjegyzendő, hogy ezeket a vizsgálatokat cukorbetegségben nem szenvedő betegeken végezték, így az omega-3 hatásairól az optimális farmakoterápia (beleértve a véralvadást befolyásoló gyógyszereket is) által kezelt szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő T2D-betegeknél korlátozott az ismerete.

   Az omega-3 PUFA-k fibrinolitikus aktivitásra gyakorolt ​​hatásait illetően az eredmények ellentmondásosak. Egyetlen, 20 évvel ezelőtt elvégzett vizsgálatban az omega-3 PUFA-k bevitelét összefüggésbe hozták a plazma plazminogén aktivátor inhibitor (PAI-1) fokozott aktivitásával nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Érdekes módon egy közelmúltbeli tanulmányban a PAI-1 koncentrációja és aktivitása jobban megnőtt a magas omega-3 PUFA-tartalmú italok után, mint az alacsony omega-3 PUFA-tartalmú italok esetén metabolikus szindrómában szenvedő férfiaknál. Bebizonyosodott az is, hogy fibrinolitikus mérések alapján a halolaj akut és krónikus fogyasztása ellentétes hatásokat mutathat, bár ennek mechanizmusa nem ismert. További kutatásokra van szükség a glikometabolikus rendellenességekben szenvedő betegek véralvadására gyakorolt ​​potenciálisan káros hatásáról.

3. Endothel diszfunkció és oxidatív stressz Számos bizonyíték köti össze az endothel diszfunkciót a humán diabetes mellitusszal. A T2D endothel diszfunkciója hozzájárul az ateroszklerózis patogeneziséhez és klinikai kifejeződéséhez azáltal, hogy elősegíti a gyulladást, a trombózist, az artériás merevséget, valamint az artériás tónus és áramlás szabályozásának károsodását.

   A megnövekedett oxidatív stressz az érrendszerben az endothel diszfunkció és az inzulinrezisztencia fontos mechanizmusa diabetes mellitusban. Például az oxidatív stressz keringő markerei, beleértve az F2-izoprosztánokat és az oxidált alacsony sűrűségű lipoprotein elleni antitesteket, megnövekednek a T2D-ben szenvedő emberekben.

   Az elmúlt években egyre több bizonyíték kapcsolja össze az omega-3 PUFA bevitelét az endothel funkció javulásával. Azok a mechanizmusok, amelyek révén az omega-3 PUFA-k befolyásolhatják az endothel működését, valószínűleg többszörösek és összetettek. Ezek magukban foglalhatják a tromboxán A2 vagy a ciklikus endoperoxidok elnyomását, a citokinek csökkent termelését, a nitrogén-monoxid fokozott endoteliális szintézisét, a vaszkuláris simaizomsejtek nitrogén-oxiddal szembeni érzékenységének javítását és az endoteliális adhéziós molekulák csökkent expresszióját. Az oxidatív stressz omega-3 PUFA-val történő csökkentése T2D-ben szenvedő betegeknél fontos tényező lehet az endothel funkció javításában. Azonban nem áll rendelkezésre elegendő adat az endothel funkció javításáról és az oxidatív stressz csökkentéséről T2D-ben és kialakult CVD-ben szenvedő betegeknél.

4. Gyulladás A krónikus gyulladás részt vehet az inzulinrezisztencia, a 2-es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek patogenezisében, és közös nevező lehet, amely az elhízást ezekkel a betegségi állapotokkal kapcsolja össze. A keringő proinflammatorikus citokinek és az akut fázisú reaktánsok mennyisége megnövekszik elhízás, 2-es típusú cukorbetegség és szív- és érrendszeri betegségek esetén. Ezenkívül az elhízott egyének zsírszövetében fellépő krónikus, alacsony fokú gyulladás a megnövekedett inzulinrezisztenciához kapcsolódik, és az adipokin-kiválasztás zavaraihoz vezet.

Bár eltérő adatok állnak rendelkezésre arról, hogy az omega-3 PUFA-k csökkentik-e a gyulladást, módosíthatják az adipokin szekréciót a zsírszövetből. Kimutatták, hogy növelik a plazma adiponektin szintjét, ami egy lehetséges mechanizmus lehet az EPA és a DHA inzulinérzékenység javítására. Indukálják a leptin és a visfatin szekrécióját, és csökkentik számos proinflammatorikus citokin expresszióját a zsírszövetből, beleértve a TNFα tumornekrózis faktort, az IL-6-ot, a monocita kemotaktikus fehérjét az MCP-1-et és a PAI-1-et. Nincsenek azonban klinikai vizsgálatok arról, hogy az omega-3 PUFA-kiegészítés módosíthatja-e a zsírszöveti gyulladást CVD-ben szenvedő T2D-betegeknél.