Omega-3-fedtsyretilskud og aterotrombotiske biomarkører ved type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme.

Undersøgelsen vil give indsigt i:

1. Indflydelsen af ​​baseline niveauet af omega-3 PUFA hos patienter med type 2 diabetes mellitus (T2D) og CVD på endotelfunktion, trombocytaggregation og trombotiske, inflammatoriske, oxidativ stress biomarkører.
2. Potentialet til at forbedre endotelfunktionen, reducere det oxidative stress og reducere de aterotrombotiske og inflammatoriske biomarkører med tilskud med en moderat dosis af omega-3 PUFA
3. Mekanismerne for de klinisk observerede virkninger af omega-3 PUFA hos T2D-patienter med CVD.

VIDENSKABLIG BAGGRUND Forekomsten af ​​diabetes vokser i verden, og antallet af patienter oversteg allerede 360 ​​millioner og i 2030 vil det stige til 552 millioner. Den største kilde til dødelighed og sygelighed hos diabetespatienter er hjerte-kar-sygdom (CVD). I gennemsnit anslås det, at personer med type 2-diabetes (T2D) vil dø 5-10 år før mennesker uden T2D, mest på grund af hjerte-kar-sygdomme. Behandlingen af ​​CVD tegner sig for en stor del af de enorme sundhedsomkostninger, der kan tilskrives T2D (10-12 % af de europæiske sundhedsudgifter). På trods af betydelige forbedringer i behandlingen af ​​CVD med blodpladehæmmende midler, statiner, angiotensinkonverterende enzymhæmmere (ACEI) og nyere antidiabetiske lægemidler er dødeligheden af ​​diabetespatienter med CVD kontinuerligt signifikant højere end hos mennesker uden T2D. Dette mønster af forhøjet kardiovaskulær risiko ved diabetes er blevet tilskrevet flere mulige medierende faktorer, herunder udviklingen af ​​mere omfattende, multi-kar koronararteriesygdom, tilstedeværelsen af ​​nedsat myokardie systolisk kontraktilitet, diffus lille kar endotel dysfunktion og tilstedeværelsen af ​​en hyperkoagulerbar eller pro-trombotisk tilstand, der kan tilskrives diabetes.

Den øgede kardiovaskulære risiko hos T2D-patienter genereres af metaboliske forstyrrelser relateret til diabetes (både hyperglykæmi og hypoglykæmi), og det omfatter:

• irreversibel glycation af intra- og ekstracellulære proteiner, der fører til ændringer i genekspression og induktion af oxidativt stress, der fører til endotel dysfunktion,
• aktivering af proteinkinase C, hvilket resulterer i aktivering af blodkoagulation,
• stigning i niveauerne af forskellige pro-atherotrombotiske og inflammatoriske biomarkører f.eks. markører for blodpladeaktivering, thrombingenerering, endothelin, von Willebrand-faktor, adhæsionsmolekyler (f.eks. VCAM-1, vaskulært endotelcelleadhæsionsmolekyle), vækstfaktorer (VEGF), faktor VII, CRP, IL-6 (interleukin-6). Desuden blev det for nylig beskrevet, at hyperglykæmi i T2D fører til ikke-enzymatisk glykering af fibrinogen. Glyceret fibrinogen fører til tættere fibrinpropper, der er stivere og mere modstandsdygtige over for fibrinolyse, hvilket fører til en øget trombotisk belastning,
• ændret sekretion af adipokiner af fedtvæv hos overvægtige personer med T2D. Det blev påvist, at større fedtstof f.eks. nedregulerer udskillelsen af ​​adiponectin, et adipokin med antiinflammatoriske og insulinsensibiliserende egenskaber.

Alle disse pro-atherotrombotiske mekanismer hos T2D-patienter kan potentielt være genstand for nye udviklinger i behandlingen, især hos patienter med CVD. En terapi, der fortsat viser meget lovende i denne indikation, er tilskud med omega-3 flerumættede fedtsyrer (PUFA), selvom den underliggende mekanisme for deres gavnlige virkning ikke er præcist kendt. Adskillige prospektive og retrospektive forsøg har vist, at omega-3 PUFA-tilskud nedsætter risikoen for større kardiovaskulære hændelser, såsom myokardieinfarkt, pludselig hjertedød, koronar hjertesygdom, atrieflimren og senest død hos patienter med hjertesvigt. Ingen af ​​disse forsøg blev dog udført på T2D-patienter med CVD, som har den højeste risiko for hændelser, og hvor fordelene kunne have betydelig klinisk betydning. Desuden er der, så vidt vi ved, meget få randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske forsøg, der udforsker mekanismerne for omega-3-behandling hos T2D-patienter med dokumenteret hjerte-kar-sygdom. På trods af dette faktum anbefaler Polish Diabetes Associations retningslinjer brugen af ​​omega-3 PUFA til patienter med diabetes til forebyggelse af makrovaskulære komplikationer. Desuden er det uklart, om fordelene ved at modificere de patofysiologiske processer under tilskud med omega-3 PUFA kun forekommer hos patienter med deres mangel eller hos alle patienter med type 2-diabetes.

Selvom der er flere potentielle fordele ved at overveje behandling med omega-3 PUFA hos T2D-patienter med aterosklerotisk vaskulær sygdom, kræver nogle af disse effekter en detaljeret vurdering i en klinisk undersøgelse. De er:

1. Blodpladeaktivering og modstand mod blodpladehæmmende midler. Blodpladedysfunktion ved diabetes mellitus er relateret til flere mekanismer - herunder metaboliske forstyrrelser, oxidativt stress og endoteldysfunktion. De fører til høj blodpladereaktivitet, som er blevet forbundet med atherotrombotiske komplikationer hos patienter med T2DM. Derfor er antiblodpladebehandling en af ​​hjørnestenene i sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos patienter med T2DM.

   Nylige beviser tyder på, at den kliniske effekt af både aspirin og clopidogrel er kompromitteret hos patienter med diabetes af mekanismer, der ikke er helt klare. Dette er en af ​​grundene til, at diabetespatienter fortsat har en højere risiko for uønskede kardiovaskulære hændelser sammenlignet med ikke-diabetespatienter.

   Den trombocythæmmende virkning af n-3 PUFA er blevet undersøgt med inkonsistente resultater. For nylig har efterforskerne vist, at tilsætning af n-3 PUFA til kombinationen af ​​aspirin og clopidogrel signifikant forstærker blodpladerespons på clopidogrel efter perkutan koronar intervention (PCI).

   Indtil videre er der ingen undersøgelser, der evaluerer virkningerne af n-3 PUFA på trombocytreaktivitet og respons på antiblodplademidler hos patienter med T2D og CVD.

2. Koagulation og fibrinolyse. Hos patienter med T2D er der en generel stigning i plasmaniveauer af prokoagulerende faktorer ledsaget af en nedsat fibrinolytisk kapacitet.

   Mekanismerne for disse ændringer er komplekse, hvor insulinresistens og hyperglykæmi er klare syndere. Nettoresultatet af ovenstående ændringer er en øget tendens til koageldannelse, hvor fibrin-netværket udviser en kompakt struktur og modstandsdygtighed over for fibrinolyse. Desuden korrelerer øgede fibrinogenniveauer observeret ved diabetes med graden af ​​hyperglykæmi og med fibrinogenglycering, der påvirker fibrinpolymerisation og faktor XIII-medieret tværbinding. Det skal bemærkes, at svækket metabolisk kontrol og markante udsving i plasmaglukoseniveauer har vist sig at være relateret til hypofibrinolyse forbundet med dannelsen af ​​tætte fibrinpropper. Forskellene i strukturen af ​​fibrinkoagel og dens modtagelighed for lysis fundet at forekomme ved type 2-diabetes kan bidrage til stigningen i CVD-risikoen hos diabetespatienter.

   En række foranstaltninger kan reducere det hyperkoagulerbare miljø ved diabetes, herunder glykæmisk kontrol, med undgåelse af hypoglykæmi og forbedring af insulinfølsomheden. Af de farmakologiske midler, der anvendes til patienter med T2D og CVD, har metformin, aspirin, statiner og angiotensinkonverterende enzymhæmmere en gunstig effekt på koagulationssystemet, og alle har vist sig at reducere kardiovaskulære hændelser ved diabetes.

   Selvom det er uklart, om n-3 PUFA har klinisk relevante effekter på insulinresistens hos mennesker, kan de påvirke koagulationssystemet direkte via flere mekanismer. Det er blevet vist, at omega-3 PUFA hos tilsyneladende raske forsøgspersoner kan øge eller reducere plasmafibrinogen og koagulationsfaktorer, især faktor VII-aktivitet, faktor VIII og von Willebrand faktorkoncentrationer. Der er undersøgelser, der indikerer, at fiskeolietilskud kan reducere thrombindannelse. Omvendt kunne andre undersøgelser ikke påvise signifikante ændringer i cirkulerende markører for trombose efter administration af omega-3 PUFA. Det skal bemærkes, at disse undersøgelser er blevet udført på patienter uden diabetes, så viden om virkningerne af omega-3 hos T2D-patienter med hjerte-kar-sygdomme behandlet på optimal farmakoterapi (inklusive lægemidler, der påvirker koagulationen) er begrænset.

   Med hensyn til virkningerne af omega-3 PUFA'er på fibrinolytisk aktivitet er resultaterne kontroversielle. I en enkelt undersøgelse udført for 20 år siden er indtagelse af omega-3 PUFA'er blevet forbundet med øget plasmaplasminogenaktivatorhæmmer (PAI-1) aktivitet hos ikke-insulinafhængige diabetes mellitus patienter. Interessant nok steg PAI-1-koncentrationen og aktiviteten i en nylig undersøgelse mere efter en drik med højt omega-3 PUFAs sammenlignet med en drik med lavt omega-3 PUFAs hos mænd med metabolisk syndrom. Det blev også påvist, at med hensyn til fibrinolytiske målinger kan akut og kronisk indtagelse af fiskeolie vise modsatte effekter, selvom det underliggende mekanistiske grundlag herfor ikke er forstået. Der er behov for yderligere forskning i denne potentielt negative effekt på koagulationen hos patienter med glykometaboliske lidelser.

3. Endotel dysfunktion og oxidativ stress En stor mængde beviser forbinder endotel dysfunktion med human diabetes mellitus. Endothelial dysfunktion i T2D bidrager til patogenesen og den kliniske ekspression af aterosklerose ved at fremme inflammation, trombose, arteriel stivhed og nedsat regulering af arteriel tonus og flow.

   Øget oxidativ stress i vaskulaturen er en vigtig mekanisme for endothelial dysfunktion og insulinresistens ved diabetes mellitus. For eksempel øges cirkulerende markører for oxidativt stress, herunder F2-isoprostaner og antistoffer mod oxideret lavdensitetslipoprotein, hos mennesker med T2D.

   I de senere år har voksende beviser forbundet indtagelse af omega-3 PUFA med en forbedring af endotelfunktionen. De mekanismer, hvorved omega-3 PUFA'er kan påvirke endotelfunktionen, er sandsynligvis flere og komplekse. De kunne omfatte suppression af thromboxan A2 eller cykliske endoperoxider, en reduceret produktion af cytokiner, den øgede endotheliale syntese af nitrogenoxid, en forbedring af vaskulær glatmuskelcellefølsomhed over for nitrogenoxid og en reduceret ekspression af endotheliale adhæsionsmolekyler. Reduktionen af ​​oxidativt stress med omega-3 PUFA hos patienter med T2D kan være en vigtig faktor, der er ansvarlig for forbedringen af ​​endotelfunktionen. Der er dog ikke nok data om forbedring af endotelfunktion og reduktion af oxidativt stress hos patienter med T2D og etableret CVD.

4. Inflammation Kronisk inflammation kan deltage i patogenesen af ​​insulinresistens, type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme og kan være en fællesnævner, der forbinder fedme med disse sygdomstilstande. En række cirkulerende proinflammatoriske cytokiner og akut-fase-reaktanter øges ved fedme, type 2-diabetes og hjerte-kar-sygdomme. Desuden er kronisk lavgradig inflammation, der forekommer i fedtvævet hos overvægtige personer, forbundet med øget insulinresistens og fører til forstyrrelser i adipokinsekretionen.

Selvom der er divergerende data om omega-3 PUFA reducerer inflammation, kan de modulere adipokinsekretion fra fedtvæv. Det blev påvist, at de øger plasma-adiponectin-niveauer, hvilket kunne være en potentiel mekanisme, hvorved EPA og DHA forbedrer insulinfølsomheden. De inducerer også leptin- og visfatin-sekretion og reducerer ekspressionen af ​​adskillige proinflammatoriske cytokiner fra fedtvævet, herunder tumornekrosefaktor TNFa, IL-6, monocytkemotaktisk protein MCP-1 og PAI-1. Der er dog ingen kliniske undersøgelser af, hvorvidt omega-3 PUFA-tilskud kan modulere fedtvævsinflammation hos T2D-patienter med CVD.